2024年12月23日紐約市立大學Pinar Ayata團隊在Neuron雜志發(fā)表文章揭示了黑暗小膠質細胞通過分泌脂質損害神經(jīng)元促進AD疾病進展。

1、AD疾病狀態(tài)下小膠質細胞存在ISR異常激活
通過透射電鏡發(fā)現(xiàn)AD患者大腦組織中黑暗小膠質細胞數(shù)量顯著增多。組學分析也發(fā)現(xiàn)AD患者大腦組織小膠質細胞ATF4、PKR、PERK相關信號通路的基因富集表達。在AD模型（5XFAD)小鼠皮層中黑暗小膠質細胞數(shù)量顯著增多，磷酸化eIF2α陽性的小膠質細胞數(shù)量增多，表明AD疾病狀態(tài)下小膠質細胞存在ISR異常激活。
 

圖1、AD患者大腦組織“黑暗”小膠質細胞數(shù)量增多

2、小膠質細胞ISR異常激活促進AD病理
為能夠操控小膠質細胞ISR，研究人員構建了可特異性抑制和激活小膠質細胞ISR的Eif2A和iPKR品系小鼠。iPKR品系小鼠皮層黑暗小膠質細胞數(shù)量增多，Eif2A小鼠皮層黑暗小膠質細胞數(shù)量并沒有顯著變化。

iPKR小鼠與AD模型小鼠雜交（稱為5xFADiPKR 小鼠）后皮層ISR激活的小膠質細胞數(shù)量減少，核糖體,溶酶體,Aβ斑塊反應相關的基因表達降低，但黑暗小膠質細胞數(shù)量并沒有進一步增多。此外，這種雜交小鼠疾病相關的小膠質細胞數(shù)量減少，Aβ斑塊增多，軸突萎縮也加重，小膠質細胞靠近并接觸斑塊的能力減弱，突觸密度減少。Eif2A小鼠與AD模型小鼠雜交（5xFADEif2A小鼠）后皮層黑暗小膠質細胞也并沒有發(fā)生顯著變化。此外，這種雜交小鼠疾病相關的小膠質細胞數(shù)量增多，小膠質細胞靠近并接觸斑塊的能力增強，突觸密度增加。此外，iPKR小鼠可促進神經(jīng)元Tau蛋白磷酸化水平，Eif2A小鼠并不存在類似變化。
 

圖2、小膠質細胞ISR異常激活促進AD病理

3、小膠質細胞ISR異常激活損害神經(jīng)元和少突膠質細胞前體細胞
反應性星形膠質細胞通過分泌脂質損害神經(jīng)元和少突膠質細胞前體細胞。轉錄因子ATF4可直接調控Fasn基因，該基因編碼脂肪酸合成酶（在新脂質生物合成的關鍵限速酶）。5XFAD和5xFADiPKR 小鼠小膠質細胞Fasn基因表達上調。離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)激活ISR后長鏈磷脂、鞘磷脂、甾醇酯和甘油水平增多。離體培養(yǎng)的神經(jīng)元在接受激活小膠質細胞ISR的培養(yǎng)基后可增加神經(jīng)元放電頻率，抑制ISR或 FASN抑制劑后可阻斷這種促進作用。激活ISR也可減少少突膠質細胞前體細胞數(shù)量，F(xiàn)ASN抑制劑后可阻斷這種減少。5XFAD小鼠在接受3周的FASN抑制劑處理后可減少突觸的丟失。
 

圖3、小膠質細胞ISR異常激活損害神經(jīng)元和少突膠質細胞前體細胞

總結
本文發(fā)現(xiàn)疾病相關的小膠質細胞中存在整合應激反應異常激活的小膠質細胞，通過分泌脂質損害神經(jīng)元，加重AD疾病進程。

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