2025年1月1日美國艾倫腦科學(xué)研究所曾紅葵團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上發(fā)表文章揭示了下丘腦第三腦室可能是介導(dǎo)大腦衰老的關(guān)鍵腦區(qū)。
 

1、絕大多數(shù)年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因具有細(xì)胞特異性
研究人員對2月齡和老年（18月齡）雌、雄性小鼠與衰老相關(guān)的16個(gè)腦區(qū)，將細(xì)胞分為25大類，172種亞類，434種亞型和847種亞簇。發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因僅在一兩種細(xì)胞亞類或亞型中存在顯著變化，定義為特異性細(xì)胞亞型的年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因，只有11個(gè)基因（Srgap1、 Cirbp、Gm47283、Ccnd2 、Plp1、Uba52、 Cmss1、Marcksl1、Slc5a5、AC149090.1 、3222401L13Rik）在數(shù)十種細(xì)胞亞類或亞型中存在顯著變化，定義為共同的年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因。這些共同的年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因在空間分布和細(xì)胞類型上也具有一定的特異性。

部分表達(dá)年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因的非神經(jīng)元類型細(xì)胞（腦室膜細(xì)胞、室管膜細(xì)胞、未成熟神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞TE_5群）分布在沿紋狀體區(qū)域的腦室下區(qū)、海馬DG區(qū)的顆粒下區(qū)、下丘腦的第三腦室，這些區(qū)域是神經(jīng)再生的主要區(qū)域。具體來說，隨著年齡增加，在嗅球分化形成的未成熟神經(jīng)元參與區(qū)域化、神經(jīng)發(fā)生和上皮形態(tài)發(fā)生的基因表達(dá)減少；星形膠質(zhì)細(xì)胞TE_5群細(xì)胞間黏附分子和離子通道信號通路相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。

在所有的血管細(xì)胞中，表達(dá)年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因最多的細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞，其中Rasgrf2和Hdac9基因是衰老后表達(dá)上調(diào)最為顯著的基因。在所有的少突膠質(zhì)細(xì)胞類型中，表達(dá)年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因最多的細(xì)胞是成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，其中Abca8a、Cdh8和Dpyd基因是衰老后表達(dá)上調(diào)最為顯著的基因。

圖1、大腦細(xì)胞單細(xì)胞測序流程圖

2、衰老后促炎癥基因表達(dá)增多
邊界相關(guān)的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)一部分年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因，其中衰老后小膠質(zhì)細(xì)胞Ildr2, Ccl3, Ccl4 和 Upk1b基因表達(dá)顯著上調(diào)，這些基因與炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子生成，NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，MHC-I蛋白復(fù)合物信號通路有關(guān)。進(jìn)一步深入分析發(fā)現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞存在與衰老密切相關(guān)的兩個(gè)亞簇842和843，前者Ifit2、Ifit3、Oasl2等干擾素應(yīng)答基因的表達(dá)增加，后者Cst7、Lpl等炎癥基因的表達(dá)增加。

隨年齡增長轉(zhuǎn)錄組變化最大的兩種細(xì)胞類型是腦室膜細(xì)胞和室管膜細(xì)胞，衰老后這兩類細(xì)胞Ifi27、Ifit1、Ifit3和Oasl2干擾素應(yīng)答基因的表達(dá)增加，B2m、Bst2、H2-K1和H2-D1等MHC-I蛋白復(fù)合物信號通路基因表達(dá)均增加，其中室管膜細(xì)胞更為顯著。隨著年齡增長而表達(dá)下降最顯著的基因?yàn)榧?xì)胞周期基因Ccnd2和鈣粘蛋白相關(guān)蛋白基因Ctnna2。
 

圖2、不同細(xì)胞類型年齡相關(guān)的組學(xué)特征

3、下丘腦第三腦室是大腦衰老轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化最為顯著的區(qū)域
衰老后營養(yǎng)感知失調(diào)和能量穩(wěn)態(tài)逐漸喪失。表達(dá)年齡相關(guān)的差異表達(dá)基因數(shù)量最多的神經(jīng)元是下丘腦神經(jīng)元，主要分布在靠近下丘腦弓狀核、室旁核的第三腦室周圍。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元亞類中的許多細(xì)胞簇高度特異性表達(dá)神經(jīng)肽、神經(jīng)肽受體基因，這些基因參與食物攝入、能量代謝、飽腹感和內(nèi)分泌信號通路。

為進(jìn)一步揭示衰老后神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞共同的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化，研究人員通過基因富集信號通路分析發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)非神經(jīng)元細(xì)胞類型中，存在共同的變化是與免疫反應(yīng)和細(xì)胞遷移相關(guān)的基因在衰老后表達(dá)顯著增加，在神經(jīng)元中存在共同的變化是與神經(jīng)元發(fā)育、遷移、新生、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整性相關(guān)的基因在衰老后表達(dá)下調(diào)。

圖3、衰老后大腦細(xì)胞的組學(xué)特征總結(jié)圖

總結(jié)
本文通過系統(tǒng)性、比較性單細(xì)胞測序揭示了大腦衰老后轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征：成年神經(jīng)再生區(qū)域干細(xì)胞衰竭、衰老后小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥激活、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整性相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)、下丘腦第三腦室能量穩(wěn)態(tài)和免疫炎癥相關(guān)的基因紊亂。

想了解更多內(nèi)容，獲取相關(guān)咨詢請聯(lián)系
電  話：+86-0731-84428665
伍經(jīng)理：+86-180 7516 6076
徐經(jīng)理：+86-138 1744 2250
郵  箱：consentcs@163.com