2025年1月8日浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡薇薇、浙江中醫(yī)藥大學(xué)陳忠團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志發(fā)表文章SNr-PV能神經(jīng)元H2受體信號(hào)調(diào)控運(yùn)動(dòng)、注意力的機(jī)制。
 

1、SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元H2受體缺失后引起過度活動(dòng)、注意力障礙
在DAT-HET小鼠（ADHD動(dòng)物模型）黑質(zhì)網(wǎng)狀部(SNr)區(qū)域PV能神經(jīng)元H2受體表達(dá)下降，在內(nèi)側(cè)前額葉皮層、運(yùn)動(dòng)皮層、外側(cè)蒼白球等腦區(qū)并不存在類似的變化。SNpc腦區(qū)PV能神經(jīng)元H2受體表達(dá)下降在ADHD患者大腦組織中也進(jìn)一步得到證實(shí)。DAT-HET小鼠SNpc腦區(qū)注射H2受體激動(dòng)劑可顯著改善過度活動(dòng)、沖動(dòng)樣行為障礙。

通過構(gòu)建特異性敲除PV能神經(jīng)元H2受體的基因工具小鼠PV-Cre; Hrh2fl/f，該小鼠的體重、體溫、攝食、社交、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、學(xué)習(xí)記憶能力均沒有受到影響，但在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出過度活動(dòng)的癥狀，在五孔注意力測(cè)試系統(tǒng)中選擇的正確率顯著下降，表現(xiàn)出沖動(dòng)性。通過病毒工具特異性敲低SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元H2受體表達(dá)也能誘發(fā)過度活動(dòng)、注意力障礙行為，但敲低內(nèi)側(cè)前額葉皮層H2受體并不出現(xiàn)類似的行為障礙。在體電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲低SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元H2受體后神經(jīng)元放電速度顯著降低�；瘜W(xué)遺傳學(xué)慢性激活SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元可緩解敲低H2受體引起的過度活動(dòng)、注意力障礙。
 

圖1、SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元H2受體缺失后 引起過度活動(dòng)、注意力障礙

2、H2受體缺失引起SNc多巴胺神經(jīng)元過度活化
多巴胺神經(jīng)元紊亂與ADHD的發(fā)生密切相關(guān)。已有證據(jù)表明SNr腦區(qū)主要富集抑制性神經(jīng)元，多巴胺神經(jīng)元胞體主要位于黑質(zhì)致密區(qū)（SNc）和腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）。順行病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元可投射到SNc多巴胺神經(jīng)元，形成局部環(huán)路（SNr-PV →SNc環(huán)路）。在光抑制SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元后可引起背側(cè)紋狀體多巴胺釋放。在體電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在敲低SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元H2受體后SNc多巴胺神經(jīng)元基礎(chǔ)放電頻率增加。正常小鼠在經(jīng)歷正確選擇注意力分散期間SNc多巴胺神經(jīng)元放電速度迅速下降，但敲低H2受體的小鼠中并未觀察到類似變化。
 

圖2、H2受體缺失引起SNc多巴胺神經(jīng)元過度活化

3、H2受體通過SNr-PV能神經(jīng)元不同環(huán)路調(diào)控過度活動(dòng)和注意力障礙
慢性激活SNr-PV →SNc環(huán)路可緩解敲低H2受體引起的注意力行為障礙，但不改善過度活躍障礙。特異性抑制SNc-背側(cè)紋狀體多巴胺神經(jīng)元活性后也可改善注意力行為障礙。SNr腦區(qū)PV能神經(jīng)元投射到上丘中間層（mSC，調(diào)控運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵區(qū)域），簡(jiǎn)稱為SNr-PV →mSC環(huán)路。慢性激活SNr-PV →mSC環(huán)路或抑制mSC神經(jīng)元活性可緩解敲低H2受體引起的過度活躍障礙，但不改善注意力行為障礙。
 

圖3、Nr-PV →SNc環(huán)路調(diào)控注意力障礙

總結(jié)
本文SNr-PV能神經(jīng)元H2受體信號(hào)缺失后引起運(yùn)動(dòng)障礙、注意力障礙的分子和環(huán)路機(jī)制。

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