2024年12月23日紐約市立大學(xué)Pinar Ayata團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志發(fā)表文章揭示了黑暗小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌脂質(zhì)損害神經(jīng)元促進(jìn)AD疾病進(jìn)展。

1、AD疾病狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞存在ISR異常激活
通過透射電鏡發(fā)現(xiàn)AD患者大腦組織中黑暗小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增多。組學(xué)分析也發(fā)現(xiàn)AD患者大腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞ATF4、PKR、PERK相關(guān)信號通路的基因富集表達(dá)。在AD模型（5XFAD)小鼠皮層中黑暗小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增多，磷酸化eIF2α陽性的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，表明AD疾病狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞存在ISR異常激活。
 

圖1、AD患者大腦組織“黑暗”小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多

2、小膠質(zhì)細(xì)胞ISR異常激活促進(jìn)AD病理
為能夠操控小膠質(zhì)細(xì)胞ISR，研究人員構(gòu)建了可特異性抑制和激活小膠質(zhì)細(xì)胞ISR的Eif2A和iPKR品系小鼠。iPKR品系小鼠皮層黑暗小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，Eif2A小鼠皮層黑暗小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并沒有顯著變化。

iPKR小鼠與AD模型小鼠雜交（稱為5xFADiPKR 小鼠）后皮層ISR激活的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，核糖體,溶酶體,Aβ斑塊反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)降低，但黑暗小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并沒有進(jìn)一步增多。此外，這種雜交小鼠疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，Aβ斑塊增多，軸突萎縮也加重，小膠質(zhì)細(xì)胞靠近并接觸斑塊的能力減弱，突觸密度減少。Eif2A小鼠與AD模型小鼠雜交（5xFADEif2A小鼠）后皮層黑暗小膠質(zhì)細(xì)胞也并沒有發(fā)生顯著變化。此外，這種雜交小鼠疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，小膠質(zhì)細(xì)胞靠近并接觸斑塊的能力增強(qiáng)，突觸密度增加。此外，iPKR小鼠可促進(jìn)神經(jīng)元Tau蛋白磷酸化水平，Eif2A小鼠并不存在類似變化。
 

圖2、小膠質(zhì)細(xì)胞ISR異常激活促進(jìn)AD病理

3、小膠質(zhì)細(xì)胞ISR異常激活損害神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞
反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌脂質(zhì)損害神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞。轉(zhuǎn)錄因子ATF4可直接調(diào)控Fasn基因，該基因編碼脂肪酸合成酶（在新脂質(zhì)生物合成的關(guān)鍵限速酶）。5XFAD和5xFADiPKR 小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞Fasn基因表達(dá)上調(diào)。離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)激活I(lǐng)SR后長鏈磷脂、鞘磷脂、甾醇酯和甘油水平增多。離體培養(yǎng)的神經(jīng)元在接受激活小膠質(zhì)細(xì)胞ISR的培養(yǎng)基后可增加神經(jīng)元放電頻率，抑制ISR或 FASN抑制劑后可阻斷這種促進(jìn)作用。激活I(lǐng)SR也可減少少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞數(shù)量，F(xiàn)ASN抑制劑后可阻斷這種減少。5XFAD小鼠在接受3周的FASN抑制劑處理后可減少突觸的丟失。
 

圖3、小膠質(zhì)細(xì)胞ISR異常激活損害神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞

總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞中存在整合應(yīng)激反應(yīng)異常激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，通過分泌脂質(zhì)損害神經(jīng)元，加重AD疾病進(jìn)程。

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