光動(dòng)力治療（PDT）作為一種新興的癌癥治療技術(shù)，以其獨(dú)特的優(yōu)勢引起了廣泛關(guān)注。PDT利用光敏劑在特定波長光的照射下產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧（ROS），從而選擇性地殺傷癌細(xì)胞。這種治療方式具有高度的選擇性，能夠精準(zhǔn)地作用于腫瘤組織，減少對正常組織的損傷。同時(shí)，它還具有低侵入性的特點(diǎn)，患者在治療過程中的痛苦相對較小，恢復(fù)也較快。

在PDT中，光敏劑、光源和分子氧是三個(gè)關(guān)鍵要素。光敏劑是整個(gè)治療過程的核心物質(zhì)，它能夠吸收特定波長的光并將其轉(zhuǎn)化為能量，進(jìn)而產(chǎn)生ROS。理想的光敏劑應(yīng)具備強(qiáng)吸光能力、高光穩(wěn)定性和高ROS量子產(chǎn)率等特性。光源則需要與光敏劑的吸收波長相匹配，以確保光敏劑能夠被有效激發(fā)。目前，臨床上常用的光源包括可見光和近紅外光等，其中近紅外光由于其在生物組織中的穿透能力較強(qiáng)，受到了越來越多的關(guān)注。分子氧在PDT中也起著至關(guān)重要的作用，它參與了ROS的產(chǎn)生過程，而腫瘤組織中的缺氧狀態(tài)常常會(huì)影響PDT的治療效果。

隨著納米技術(shù)和先進(jìn)光子技術(shù)的不斷發(fā)展，雙光子激發(fā)光動(dòng)力治療（2P- PDT）應(yīng)運(yùn)而生。2P-PDT利用近紅外光激發(fā)光敏劑分子實(shí)現(xiàn)雙光子吸收，產(chǎn)生ROS來治療疾病。近紅外光在生物組織中的散射更小，能夠更深入地穿透組織，從而有望實(shí)現(xiàn)對深層腫瘤的治療。雙光子激發(fā)是一種非線性過程，其光能量在激發(fā)過程中的分布更加精準(zhǔn)，能夠在三維組織內(nèi)精準(zhǔn)地實(shí)施光動(dòng)力治療，避免對周圍正常組織造成不必要的損傷。

實(shí)驗(yàn)背景
一、2P-PDT的原理
1.基本過程
光敏劑分子在近紅外光激發(fā)下吸收兩個(gè)光子，從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，通過能量轉(zhuǎn)換使周圍分子氧產(chǎn)生單線態(tài)氧，實(shí)現(xiàn)與單光子激發(fā)光動(dòng)力治療類似的過程。

2.優(yōu)勢
近紅外光在生物組織中散射小、穿透能力強(qiáng)，雙光子激發(fā)可提升治療深度，且激發(fā)具有高度空間選擇性，僅在聚焦位置發(fā)生，避免了離焦信號(hào)干擾，能實(shí)現(xiàn)高信噪比成像和精準(zhǔn)治療。

典型應(yīng)用案例
一、聚集誘導(dǎo)發(fā)光光敏劑：突破傳統(tǒng)局限
傳統(tǒng)的光敏劑分子在單分子狀態(tài)下通常具有較高的ROS產(chǎn)生能力，但在實(shí)際的光動(dòng)力治療中，由于生命體內(nèi)環(huán)境多為水性，而傳統(tǒng)光敏劑分子疏水性較強(qiáng)，容易在體內(nèi)聚集。這種聚集現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致ROS產(chǎn)率和熒光強(qiáng)度降低，嚴(yán)重影響治療效果。為了解決這一問題，研究人員設(shè)計(jì)開發(fā)了具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）特性的光敏劑分子。

此后，Gu等開發(fā)的TPEDC雙光子光敏劑進(jìn)一步推動(dòng)了這一領(lǐng)域的發(fā)展。雙光子激發(fā)可精準(zhǔn)閉合活體腦部微血管，對研究大腦疾病尤其是制造局部缺血性中風(fēng)模型具有重要意義。

近年來，2P-PDT在實(shí)體腫瘤治療方面取得了一些進(jìn)展，出現(xiàn)了成功消融皮下實(shí)體腫瘤的報(bào)道。Karges等設(shè)計(jì)的基于釕和聚吡啶復(fù)合物的光敏劑，在二維單層細(xì)胞、三維細(xì)胞球以及皮下腫瘤模型中均驗(yàn)證了其2P-PDT效果。對體積為80mm³的皮下腫瘤進(jìn)行光動(dòng)力治療，結(jié)果顯示對腫瘤生長的抑制效果良好，甚至優(yōu)于500nm光的單光子光動(dòng)力治療效果。然而，這項(xiàng)工作中未詳細(xì)說明飛秒脈沖激光在實(shí)體腫瘤輻照中的實(shí)驗(yàn)參數(shù)和裝置。

然而，目前在實(shí)體腫瘤治療應(yīng)用中，光學(xué)裝置系統(tǒng)、操作流程和光學(xué)輻照參數(shù)等存在較大差異，許多關(guān)鍵參數(shù)在報(bào)道中未提及或詳細(xì)描述，尚未形成統(tǒng)一方案，這是2P-PDT在臨床應(yīng)用中亟待解決的問題。

雙光子激發(fā)光動(dòng)力治療的未來展望
一、技術(shù)優(yōu)化和挑戰(zhàn)
盡管2P-PDT在癌癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)。其中，最為突出的問題是雙光子激發(fā)效率相對較低。與單光子光動(dòng)力激活相比，非線性的雙光子激發(fā)過程使得其效率明顯降低，這直接影響了ROS的產(chǎn)率，進(jìn)而影響了對腫瘤細(xì)胞的殺滅效果。在實(shí)體腫瘤治療中，這一問題尤為關(guān)鍵，因?yàn)閷?shí)體腫瘤通常較大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，需要更高的ROS產(chǎn)率來確保治療效果。

另一個(gè)挑戰(zhàn)是如何進(jìn)一步提高光敏劑的性能。雖然目前已經(jīng)開發(fā)出了多種光敏劑，但在ROS產(chǎn)率和雙光子吸收能力方面仍有很大的提升空間。同時(shí)，還需要解決光敏劑在體內(nèi)的遞送效率、腫瘤靶向性以及生物安全性等問題。

雙光子激發(fā)光動(dòng)力治療作為一種新興的癌癥治療技術(shù)，在典型應(yīng)用案例中已經(jīng)展現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢和巨大的潛力。盡管目前還面臨一些挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和研究的深入，相信在未來，2P-PDT將為癌癥治療帶來新的突破，為廣大癌癥患者帶來新的希望。我們期待著更多的科研人員能夠投身于這一領(lǐng)域的研究，共同推動(dòng)2P-PDT技術(shù)的發(fā)展和完善，使其在癌癥治療的舞臺(tái)上發(fā)揮更加重要的作用。

聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。文章來源于：王少偉, 雷銘. 雙光子激發(fā)光動(dòng)力治療研究進(jìn)展[J]. 中國激光, 2022, 49(15): 1507101. Shaowei Wang, Ming Lei. Recent Advances in Two-Photon Excited Photodynamic Therapy[J]. Chinese Journal of Lasers, 2022, 49(15): 1507101.