衰老過程中星形膠質(zhì)細胞的研究成果、機遇與挑戰(zhàn)
2025年1月8日索爾克生物研究所Nicola J. Allen團隊在Neuron雜志上對衰老進程中的星形膠質(zhì)細胞的分子、形態(tài)變化特征以及引起星形膠質(zhì)細胞衰老的可能作用機制進行綜述，并提出星形膠質(zhì)細胞衰老對大腦功能的作用仍處于起步階段。
1、衰老后星形膠質(zhì)細胞特異性變化
在健康成年大腦中星形膠質(zhì)細胞的分布和基因的表達存在區(qū)域特異性，因此衰老引起的基因變化也存在區(qū)域特異性：下丘腦和小腦星形膠質(zhì)細胞的轉錄組學變化比皮層更為顯著；下丘腦星形膠質(zhì)細胞下調(diào)膽固醇生物合成基因，而小腦星形膠質(zhì)細胞特異性上調(diào)膽固醇轉運基因；在小腦、下丘腦、海馬和紋狀體星形膠質(zhì)細胞干擾素刺激基因（ISGs）或編碼抗原呈遞分子的基因表達上調(diào)，但在皮質(zhì)這類基因并未上調(diào)。
無法對星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)進行精準重構，這一難題成為了研究星形膠質(zhì)細胞的制約因素。星形膠質(zhì)細胞的結構變化主要體現(xiàn)在數(shù)量和形態(tài)變化。然而，不同區(qū)域星形膠質(zhì)細胞形態(tài)也存在差異:海馬和皮層星形膠質(zhì)細胞面積更大、分支更多，而小腦星形膠質(zhì)細胞形態(tài)趨于圓形。目前缺乏標記星形膠質(zhì)細胞的精細結構分子標志物，GFAP可以清晰標記星形膠質(zhì)細胞的分支，S100β或谷氨酰胺合成酶標記星形膠質(zhì)細胞的胞質(zhì)，使用這些標志物得出多個相互矛盾的結論。高爾基染色法研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠皮層和海馬區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞 “領土” 面積增大，分支數(shù)量增多。然而，也有其他研究表明，衰老使海馬中的星形膠質(zhì)細胞 “領土” 面積減小，復雜性降低，這兩種結論之間存在矛盾。
衰老后大腦血腦屏障通透性發(fā)生改變，外周分子可進入大腦實質(zhì)中，可能與星形膠質(zhì)細胞發(fā)生相互作用。目前發(fā)現(xiàn)在老年人大腦海馬腦區(qū)發(fā)現(xiàn)血腦屏障通透性增加，在皮層、下丘腦、紋狀體等區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)類似變化。
2、炎癥因子誘發(fā)老年化星形膠質(zhì)細胞機制研究還不足
多個證據(jù)表明參與免疫過程的基因在小鼠衰老的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達上調(diào)，其中包括干擾素刺激基因、IL-6、TNF-α和 IL-1等基因，但它們在衰老進程中細胞來源以及對星形膠質(zhì)細胞衰老的作用機制尚不清楚。IFN屬于細胞因子家族，主要發(fā)生在病毒感染中，誘導ISG表達抵抗病毒。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IFN主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ。動物試驗表明衰老后皮層、海馬、下丘腦、紋狀體等區(qū)域星形膠質(zhì)細胞干擾素刺激基因表達均上調(diào)。IFN可能直接參與星形膠質(zhì)細胞的衰老，比如病毒特異性過表達星形膠質(zhì)細胞IFNα后可促進神經(jīng)退行性疾病疾病的發(fā)生。表達Ifng的T細胞浸潤老年小鼠大腦后，抑制體內(nèi)神經(jīng)干細胞的增殖。側腦室注射1型IFN中和抗體可緩解阿爾茨海默癥的認知功能障礙。IFN也可能通過上調(diào)上百個基因的表達間接參與星形膠質(zhì)細胞的衰老。
在老年人大腦組織中可觀察到IL-6蛋白水平的升高。免疫熒光實驗證明老年小鼠皮層和紋狀體IL-6蛋白和GFAP蛋白存在顯著共定位，但并未得到進一步研究。STAT3是IL-6下游一個重要的效應因子，星形膠質(zhì)細胞STAT3促進神經(jīng)炎癥，加重阿爾茨海默癥的發(fā)生發(fā)展。老年大鼠紋狀體星形膠質(zhì)細胞來源IL-1β蛋白水平升高、皮層星形膠質(zhì)細胞來源TNF-α蛋白水平升高。盡管已有證據(jù)表明上述促炎癥因子在衰老進程中表達上調(diào)，但對于星形膠質(zhì)細胞衰老的作用機制并沒有得到進一步深入研究。
3、細胞互作在老年化星形膠質(zhì)細胞機制研究深度不夠
大腦星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞等細胞發(fā)生互作。膽固醇是髓鞘形成所必需的，星形膠質(zhì)細胞中膽固醇合成可促進髓鞘形成。在脫髓鞘疾病中星形膠質(zhì)細胞可下調(diào)膽固醇合成基因和上調(diào)炎癥途徑，類似的變化也有可能發(fā)生在衰老進程中。小膠質(zhì)細胞敲除小鼠衰老后白質(zhì)和丘腦區(qū)域星形膠質(zhì)細胞GFAP表達增加、活化基因表達也增多。抑制小膠質(zhì)細胞活性后可改善老年小鼠的認知功能障礙。衰老的大腦神經(jīng)元樹突棘丟失、突觸數(shù)量和功能的減少、興奮性和突觸傳遞的減少，也引起DNA損傷、線粒體紊亂、脂褐素聚集，這也會影響星形膠質(zhì)細胞。
總結
本文總結了衰老過程中星形膠質(zhì)細胞結構、分子變化特征以及引起衰老星形膠質(zhì)細胞的可能機制，但對于衰老星形膠質(zhì)細胞的機制以及對大腦功能的影響還不深入。
1、衰老后星形膠質(zhì)細胞特異性變化
在健康成年大腦中星形膠質(zhì)細胞的分布和基因的表達存在區(qū)域特異性，因此衰老引起的基因變化也存在區(qū)域特異性：下丘腦和小腦星形膠質(zhì)細胞的轉錄組學變化比皮層更為顯著；下丘腦星形膠質(zhì)細胞下調(diào)膽固醇生物合成基因，而小腦星形膠質(zhì)細胞特異性上調(diào)膽固醇轉運基因；在小腦、下丘腦、海馬和紋狀體星形膠質(zhì)細胞干擾素刺激基因（ISGs）或編碼抗原呈遞分子的基因表達上調(diào)，但在皮質(zhì)這類基因并未上調(diào)。
無法對星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)進行精準重構，這一難題成為了研究星形膠質(zhì)細胞的制約因素。星形膠質(zhì)細胞的結構變化主要體現(xiàn)在數(shù)量和形態(tài)變化。然而，不同區(qū)域星形膠質(zhì)細胞形態(tài)也存在差異:海馬和皮層星形膠質(zhì)細胞面積更大、分支更多，而小腦星形膠質(zhì)細胞形態(tài)趨于圓形。目前缺乏標記星形膠質(zhì)細胞的精細結構分子標志物，GFAP可以清晰標記星形膠質(zhì)細胞的分支，S100β或谷氨酰胺合成酶標記星形膠質(zhì)細胞的胞質(zhì)，使用這些標志物得出多個相互矛盾的結論。高爾基染色法研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠皮層和海馬區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞 “領土” 面積增大，分支數(shù)量增多。然而，也有其他研究表明，衰老使海馬中的星形膠質(zhì)細胞 “領土” 面積減小，復雜性降低，這兩種結論之間存在矛盾。
衰老后大腦血腦屏障通透性發(fā)生改變，外周分子可進入大腦實質(zhì)中，可能與星形膠質(zhì)細胞發(fā)生相互作用。目前發(fā)現(xiàn)在老年人大腦海馬腦區(qū)發(fā)現(xiàn)血腦屏障通透性增加，在皮層、下丘腦、紋狀體等區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)類似變化。
2、炎癥因子誘發(fā)老年化星形膠質(zhì)細胞機制研究還不足
多個證據(jù)表明參與免疫過程的基因在小鼠衰老的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達上調(diào)，其中包括干擾素刺激基因、IL-6、TNF-α和 IL-1等基因，但它們在衰老進程中細胞來源以及對星形膠質(zhì)細胞衰老的作用機制尚不清楚。IFN屬于細胞因子家族，主要發(fā)生在病毒感染中，誘導ISG表達抵抗病毒。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IFN主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ。動物試驗表明衰老后皮層、海馬、下丘腦、紋狀體等區(qū)域星形膠質(zhì)細胞干擾素刺激基因表達均上調(diào)。IFN可能直接參與星形膠質(zhì)細胞的衰老，比如病毒特異性過表達星形膠質(zhì)細胞IFNα后可促進神經(jīng)退行性疾病疾病的發(fā)生。表達Ifng的T細胞浸潤老年小鼠大腦后，抑制體內(nèi)神經(jīng)干細胞的增殖。側腦室注射1型IFN中和抗體可緩解阿爾茨海默癥的認知功能障礙。IFN也可能通過上調(diào)上百個基因的表達間接參與星形膠質(zhì)細胞的衰老。
在老年人大腦組織中可觀察到IL-6蛋白水平的升高。免疫熒光實驗證明老年小鼠皮層和紋狀體IL-6蛋白和GFAP蛋白存在顯著共定位，但并未得到進一步研究。STAT3是IL-6下游一個重要的效應因子，星形膠質(zhì)細胞STAT3促進神經(jīng)炎癥，加重阿爾茨海默癥的發(fā)生發(fā)展。老年大鼠紋狀體星形膠質(zhì)細胞來源IL-1β蛋白水平升高、皮層星形膠質(zhì)細胞來源TNF-α蛋白水平升高。盡管已有證據(jù)表明上述促炎癥因子在衰老進程中表達上調(diào)，但對于星形膠質(zhì)細胞衰老的作用機制并沒有得到進一步深入研究。
3、細胞互作在老年化星形膠質(zhì)細胞機制研究深度不夠
大腦星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞等細胞發(fā)生互作。膽固醇是髓鞘形成所必需的，星形膠質(zhì)細胞中膽固醇合成可促進髓鞘形成。在脫髓鞘疾病中星形膠質(zhì)細胞可下調(diào)膽固醇合成基因和上調(diào)炎癥途徑，類似的變化也有可能發(fā)生在衰老進程中。小膠質(zhì)細胞敲除小鼠衰老后白質(zhì)和丘腦區(qū)域星形膠質(zhì)細胞GFAP表達增加、活化基因表達也增多。抑制小膠質(zhì)細胞活性后可改善老年小鼠的認知功能障礙。衰老的大腦神經(jīng)元樹突棘丟失、突觸數(shù)量和功能的減少、興奮性和突觸傳遞的減少，也引起DNA損傷、線粒體紊亂、脂褐素聚集，這也會影響星形膠質(zhì)細胞。
總結
本文總結了衰老過程中星形膠質(zhì)細胞結構、分子變化特征以及引起衰老星形膠質(zhì)細胞的可能機制，但對于衰老星形膠質(zhì)細胞的機制以及對大腦功能的影響還不深入。
想了解更多內(nèi)容，獲取相關咨詢請聯(lián)系
電 話：+86-0731-84428665
伍經(jīng)理：+86-180 7516 6076
徐經(jīng)理：+86-138 1744 2250
郵 箱：consentcs@163.com
標簽：
衰老
星形膠質(zhì)細胞
Copyright(C) 1998-2025 生物器材網(wǎng) 電話：021-64166852;13621656896 E-mail：info@bio-equip.com