原創(chuàng)：硬核小蜜鋒 文章來(lái)源：干細(xì)胞之父

在醫(yī)療手術(shù)中，移植自己的細(xì)胞或組織，往往意味著安全高效，但凡事并不絕對(duì)。比如間充質(zhì)干細(xì)胞療法，使用“自體”與“異體”就各有優(yōu)勢(shì)，選擇也因人而異。通常而言，年齡與身體狀況是重要的參考指標(biāo)，一般40歲以上，或身體伴有疾病與亞健康狀態(tài)時(shí)，不建議使用自體干細(xì)胞，反之可選。為什么會(huì)有這樣的結(jié)論？本篇文章就將結(jié)合過(guò)往研究，與您詳細(xì)探討異體與自體干細(xì)胞之間的選擇問(wèn)題。

毫無(wú)疑問(wèn)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是疾病治療領(lǐng)域冉冉升起的一顆新星。

2022年，《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影響因子：40.8）一項(xiàng)綜述[1]稱(chēng)MSC是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和肺纖維化、代謝/內(nèi)分泌相關(guān)疾病、骨關(guān)節(jié)炎和心血管疾病的“潛力股”[1]。而在全球范圍內(nèi)，以干細(xì)胞對(duì)抗衰老也已經(jīng)成為一種趨勢(shì)，一種風(fēng)尚。

不過(guò)談到具體應(yīng)用時(shí)，人們卻分成了兩派——有人偏向使用自體MSC，堅(jiān)稱(chēng)：“自產(chǎn)自用”更安全，回輸?shù)母杉?xì)胞更不容易被機(jī)體代謝。而“異體派”則認(rèn)為：使用嬰兒圍產(chǎn)組織來(lái)源的異體MSC是在“變廢為寶”，不但繞過(guò)了繁瑣的采集，還獲取了生物學(xué)特性更優(yōu)異的MSC。

事實(shí)上，兩者提到的觀點(diǎn)都具有一定的道理。只是生活總存在各類(lèi)變量，比如年齡、身體狀況，使用時(shí)效，患者承受能力等等，它們會(huì)影響干細(xì)胞的使用，也會(huì)將這個(gè)問(wèn)題引向不同的答案。

01 衰老與疾病

自體干細(xì)胞的兩道“枷鎖”

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），是自然組織修復(fù)再生系統(tǒng)的基礎(chǔ)之一。憑借著強(qiáng)大的自我更新和多向分化能力，它能向成骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等成基質(zhì)譜系細(xì)胞分化。而除了出色的“可塑性”之外，MSC還具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎的特性。

更難得的是，它的來(lái)源很廣泛，在成年人的牙髓、脂肪、骨髓中都能發(fā)現(xiàn)它的身影。

這意味著，我們能從自己的身體里獲得“良藥”，并以自然的方式去“糾正”機(jī)體的疾病，修復(fù)內(nèi)里的損傷，既沒(méi)有倫理風(fēng)險(xiǎn)，也幾乎不存在副作用。

這些優(yōu)秀的特性吸引了大批的科學(xué)家，他們陸續(xù)將自體干細(xì)胞應(yīng)用于治療糖尿病、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等等疑難雜癥，并頗有建樹(shù)，自體干細(xì)胞也被陸續(xù)寫(xiě)入心力衰竭、下肢慢性缺血性疾病等疾病的專(zhuān)家共識(shí)里。

然而，在干細(xì)胞研究這股浪潮之中，研究者們也發(fā)現(xiàn)了自體干細(xì)胞的局限。

自體干細(xì)胞受限于年齡

我們體內(nèi)的干細(xì)胞并不是一層不變的，其數(shù)量及功能都會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)“斷崖式”的滑坡。這種耗竭用數(shù)字圖形表現(xiàn)起來(lái)非常直觀，讓我們逐一來(lái)看。

1、數(shù)量驟降95%

2007年，間充質(zhì)干細(xì)胞之父Arnold Caplan測(cè)定了從出生到80歲的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）的含量[2]。

在新生兒期，人體骨髓MSC含量最高，每1萬(wàn)個(gè)骨髓細(xì)胞里有1個(gè)是BM-MSC；而到了80歲，每200萬(wàn)個(gè)骨髓細(xì)胞里只能挑出1個(gè)BM-MSC。換句話(huà)說(shuō)，80歲老人的骨髓MSC含量?jī)H有新生兒的兩百分之一，這也是為什么老年人骨折恢復(fù)特別緩慢的重要原因。

2、擴(kuò)增能力顯著下降

強(qiáng)大的擴(kuò)增能力是產(chǎn)生足量干細(xì)胞，滿(mǎn)足臨床治療需求的基礎(chǔ)，此前，亞利桑那大學(xué)醫(yī)學(xué)院曾將參與者按照年齡分組，分別檢測(cè)了來(lái)自年輕組（＜30歲），成年組（35-50歲）和老年組（＞60歲）脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AT-MSC）的擴(kuò)增能力[3]。

他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)比40歲以下的AT-MSC，50歲以上的AT-MSC表現(xiàn)出明顯的衰老特征，如：SA-β-gal活性是鑒定衰老細(xì)胞最常用的生物標(biāo)志物，而后者的含量幾乎是前者的兩倍多。

在隨后的擴(kuò)增測(cè)試中，年輕組和成年組的干細(xì)胞也不出所料地?cái)U(kuò)增出更大的細(xì)胞集落，相較而言，老年組的細(xì)胞增殖速度更慢，細(xì)胞倍增時(shí)間顯著增加，最后生成的集落也很小。

3、分化能力顯著下降

亞利桑那大學(xué)醫(yī)學(xué)院還就不同年齡段MSC的分化能力做了進(jìn)一步分析，具體評(píng)估AT-MSC向脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞分化的能力。其中成脂的分化潛能與年齡無(wú)關(guān)，但在比較后三者時(shí)，老年干細(xì)胞的“頹勢(shì)”再次浮現(xiàn)。

向成骨細(xì)胞分化時(shí)：年輕組比成年組與老年組產(chǎn)生了更多的基質(zhì)。同時(shí)RT-PCR分析顯示，年輕的AT-MSC中成骨特異性基因的表達(dá)更高，以及骨鈣素和堿性磷酸酶倍數(shù)表達(dá)。

向軟骨細(xì)胞分化時(shí)：老年組在軟骨基質(zhì)形成和軟骨相關(guān)基因表達(dá)方面顯著落后，比如在聚集蛋白聚糖的表達(dá)上，年輕組：10.0 ± 1.5；成年組：4.3 ± 0.2；老年組：1.8 ± 0.4。綜合結(jié)果表明：供體年齡負(fù)向調(diào)節(jié)AT-MSC向軟骨分化。

向神經(jīng)細(xì)胞分化時(shí)：無(wú)論供體年齡如何，AT-MSC都表現(xiàn)出神經(jīng)元樣分化，具有突出和細(xì)長(zhǎng)的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，然而其他研究表明：在后期傳代誘導(dǎo)AT-MSC擴(kuò)增時(shí)，年輕的AT-MSC細(xì)胞還是優(yōu)于老年細(xì)胞。

以上研究不難看出，年齡就像是干細(xì)胞質(zhì)量的一道道門(mén)檻，隨著歲月漸長(zhǎng)，體內(nèi)干細(xì)胞數(shù)量、及其擴(kuò)增和分化能力都會(huì)有不同程度的下滑，甚至腰斬。而這種改變勢(shì)必會(huì)影響到干細(xì)胞治療的效果。

自體干細(xì)胞受限于供體健康

除了年齡之外，一些疾病的存在也會(huì)“重創(chuàng)”體內(nèi)的干細(xì)胞。

2017年，《Stem Cells Translational Medicine》（影響因子：6.9）上有一則研究就證實(shí)[4]：長(zhǎng)期患有2型糖尿病會(huì)降低干細(xì)胞的增殖能力、免疫抑制潛力及存活率。文章明確建議：當(dāng)病患患有糖尿病超過(guò)10年且較為肥胖時(shí)，不再適合使用自體干細(xì)胞進(jìn)行治療。

除此以外，有文章還稱(chēng)從系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和特發(fā)性血小板減少性紫癜患者骨髓中分離出的MSC存在異常形態(tài)，并伴有增殖速度減慢、和免疫調(diào)節(jié)功能下降的態(tài)勢(shì)。

這一點(diǎn)，從研究治療的選擇也能窺見(jiàn)端倪。在2022年發(fā)布的《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專(zhuān)家共識(shí)》中曾提到：我國(guó)利用MSC治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者共有695例，其中691例接受異種MSC移植，只有4例接受自體MSC。

所以綜合來(lái)看，如果你年紀(jì)不超過(guò)40歲，且身體健康（沒(méi)有影響干細(xì)胞質(zhì)量的疾病或亞健康狀態(tài)），那么自體間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)是一個(gè)很好的選擇，除此之外，則建議選擇異體間充質(zhì)干細(xì)胞。

02 “異”軍突起

異體干細(xì)胞打開(kāi)成藥可能性

聽(tīng)到異體，許多人第一反應(yīng)是要配型，這里我們要明晰一個(gè)概念：與造血干細(xì)胞不同，回輸異體MSC是不需要配型的，因?yàn)镸SC的免疫原性很低——不表達(dá)白細(xì)胞抗原HLA-DR，且僅表達(dá)可以忽略的HLA-A、HLA-B，因此，即使異體使用也不會(huì)觸發(fā)免疫排斥反應(yīng)。

這道“豁免金牌”極大地拓寬了異體MSC的使用范圍，也讓自體與異體研究的數(shù)量走勢(shì)總體相當(dāng)，而到近些年，異體MSC研究甚至隱隱有超越之勢(shì)。

為什么會(huì)這樣？這其實(shí)是多因素造成的結(jié)果。

首先，異體MSC多源自于嬰兒的圍產(chǎn)組織，如胎盤(pán)、臍帶和羊膜等，這類(lèi)MSC素有“零歲細(xì)胞”之稱(chēng)，生來(lái)沒(méi)有“年齡焦慮”。

2021年，愛(ài)爾蘭國(guó)立大學(xué)曾對(duì)比臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AT-MSC）和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）之間的生物學(xué)特性[5]，他們發(fā)現(xiàn)：

1、論增殖能力：UC-MSC＞AT-MSC＞BM-MSC；
2、論免疫原性：UC-MSC的HLA抗原表達(dá)最低，并不容易被免疫系統(tǒng)清除；
3、論免疫調(diào)節(jié)：UC-MSC＞AT-MSC和BM-MSC；
4、論抑制炎癥：UC-MSC、BM-MSC和AT-MSC都能有效抗炎，只是機(jī)制略有不同；
5、論分化潛能：存在一種由表觀遺傳因素驅(qū)動(dòng)的“組織記憶”效應(yīng)，驅(qū)使BM-MSC易分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，AT-MSC易分化為脂肪，UC-MSC則比較特殊，它在分化為成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞上能壓過(guò)BM-MSC，并具有相對(duì)較高的胰腺再生和神經(jīng)再生潛力。

所以對(duì)比其他組織來(lái)源的MSC，UC-MSC應(yīng)該是臨床中泛用性更強(qiáng)，生物學(xué)特性更優(yōu)異的間充質(zhì)干細(xì)胞。

其次，在生物學(xué)特性之外，異體MSC比自體MSC更具有時(shí)效性。作為“一對(duì)一”的定制化治療，自體MSC治療要經(jīng)歷多個(gè)步驟：從患者體內(nèi)采集干細(xì)胞——在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)（約4周）——進(jìn)行治療等步驟，這通常需要耗費(fèi)一個(gè)月以上，對(duì)于需求迫切的急性疾�。ㄈ缂顾钃p傷、心肌梗塞等）而言，這是“致命”的缺陷。

相較而言，異體MSC所有的生產(chǎn)流程都可以發(fā)生在“有需求”前，生產(chǎn)藥企會(huì)提前從健康供體身上提取MSC，通過(guò)分離，擴(kuò)增等步驟將其制備成藥，而后，這些藥品會(huì)被放置于倉(cāng)庫(kù)凍存，靜待“隨取隨用”，因此，異體MSC是真正有望實(shí)現(xiàn)批量化、規(guī)范化生產(chǎn)的“細(xì)胞藥品”。

最后與采集繁瑣程度有關(guān)，自體干細(xì)胞的采集通常使用“骨髓穿刺”和“抽脂手術(shù)”，我們以程度較輕的抽脂舉例，手術(shù)時(shí)，醫(yī)生會(huì)將一根空心金屬管（直徑從1mm到10mm不等）伸入患者的皮下脂肪層，一邊“搗爛”脂肪，一邊連血帶脂地抽出脂肪組織。這番景象常常會(huì)“勸退”患者，而異體MSC直接省略掉了這一步驟。

△ 抽脂其實(shí)也是一種需要麻醉的外科手術(shù)

不用配型，較好生物學(xué)特性及便捷高效的使用，這些優(yōu)勢(shì)打開(kāi)了異體干細(xì)胞成藥及治療更多疾病的可能性，也讓其成為了目前干細(xì)胞治療的有力選擇。

總的來(lái)說(shuō)，在能保障細(xì)胞質(zhì)量的前提下，無(wú)論異體MSC還是自體MSC都能給予患者非凡的益處。但基于每個(gè)人不同的情況，40歲以下，且身體健康可選自體MSC ；40歲以上，或身體存在疾病或亞健康狀態(tài)可選異體MSC。

03 集優(yōu)點(diǎn)于一身

iPS技術(shù)開(kāi)創(chuàng)治療新路

而隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們或許不再需要于自體與異體當(dāng)中“擇優(yōu)而選”，一個(gè)同時(shí)具備“自取自用”及“優(yōu)異生物學(xué)特性”的選項(xiàng)開(kāi)始浮現(xiàn)，它就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。

21世紀(jì)初，日本京都大學(xué)教授山中伸彌通過(guò)四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC），抹去了成熟纖維細(xì)胞的發(fā)育痕跡，使其退回到類(lèi)似胚胎干細(xì)胞（ESC）的狀態(tài)，即iPSC。

iPSC擁有不輸ESC的“全能分化性”，能在適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)下分化為動(dòng)物體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞類(lèi)型，比如心肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞，當(dāng)然也包括本文的主角——間充質(zhì)干細(xì)胞（iPSC-MSC）。

這極大地拓寬間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源，它意味著，我們可以無(wú)視供體的年齡與身體狀況，只需用iPS技術(shù)將供體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閕PSC，并進(jìn)一步誘導(dǎo)，就可以得到具有年輕遺傳特征的iPSC-MSC。

與天然的MSC相比，iPSC-MSC的具有諸多優(yōu)勢(shì)，據(jù)國(guó)際期刊《Stem Cell Research & Therapy》今年10月發(fā)表的一篇論文[6]表示：

1、iPSC-MSC具有更強(qiáng)的增殖能力，并減少了與年齡相關(guān)的變化和異質(zhì)性。

2、分化能力方面，iPSC-MSC的脂肪分化能力較強(qiáng)；在免疫相關(guān)功能方面，iPSC-MSC表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫抑制能力。與UC-MSC相比，iPSC-MSC的抗炎因子表達(dá)更高，這使得它們?cè)谥委熋庖呦嚓P(guān)疾病中更具潛力。

這種優(yōu)勢(shì)也延續(xù)到了疾病治療里面。研究者發(fā)現(xiàn)：iPSC-MSC所展現(xiàn)的功能與傳統(tǒng)MSC類(lèi)似，同樣具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織修復(fù)，也同樣在治療缺血和炎癥相關(guān)病癥——如心肌梗死、下肢缺血、炎癥性腸病和急性肺損傷等疾病上展現(xiàn)出不俗的潛力。而得益于突出的性質(zhì)，iPSC-MSC在骨關(guān)節(jié)炎、椎間盤(pán)退變等研究中的治療效果要優(yōu)于傳統(tǒng)MSC。

豐富的來(lái)源、充足的數(shù)量、良好的治療效果、高度同質(zhì)性、還有能夠有效解決免疫排斥及倫理問(wèn)題，iPSC-MSC就像一個(gè)集“自體”與“異體”優(yōu)勢(shì)于一體，且生物學(xué)特性還要更上一層樓的“最佳選項(xiàng)”，被科學(xué)家們視作未來(lái)細(xì)胞療法的關(guān)鍵細(xì)胞來(lái)源，也引領(lǐng)著干細(xì)胞新的治療方向。

參考資料：
[1]Stem cell-based therapy for human diseases.https://022-01134-4
[2]Adult mesenchymal stem cells for tissue engineering versus regenerative medicine
[3]Donor age negatively impacts adipose tissue-derived mesenchymal stem cell expansion and differentiation.https://76-12-8
[4]Type 2 diabetes mellitus duration and obesity alter the efficacy of autologously transplanted bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cells.https://-0506
[5]When Origin Matters: Properties of Mesenchymal Stromal Cells From Different Sources for Clinical Translation in Kidney Disease. https://21.728496
[6]Induced pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells: whether they can become new stars of cell therapy. https://024-03968-x

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