抑郁癥是一種重要精神疾病，嚴(yán)重影響著人類健康，給社會和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。2000年臨床上意外發(fā)現(xiàn)：麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速且長效的抗抑郁作用，被認(rèn)為是“近半個世紀(jì)以來，在臨床精神病學(xué)領(lǐng)域最重要的發(fā)現(xiàn)”。因此理解氯胺酮抗抑郁的機(jī)理將提示抑郁癥發(fā)生的核心腦機(jī)制，并為發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物新靶點(diǎn)及研發(fā)高效、無毒的新型抗抑郁藥物提供科學(xué)依據(jù)。

繼2018年兩篇背靠背《Nature》長文揭示氯胺酮快速抗抑郁機(jī)制后，2023年10月18日，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院、雙腦中心胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)再次在《Nature》雜志上發(fā)表題為“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究論文。該研究工作在前期快速抗抑郁作用機(jī)制的基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步回答了氯胺酮長時程抗抑郁的作用機(jī)制。這一研究成果完善了團(tuán)隊(duì)先前提出的以外側(cè)韁核為核心的氯胺酮抗抑郁作用腦機(jī)制，形成了更為全面完整的理論體系，為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略，開發(fā)新型用藥方案提供了理論指導(dǎo)。

藥物半衰期與抗抑郁時長的巨大鴻溝

近年來，由于新冠疫情的影響，抑郁癥患病人數(shù)呈現(xiàn)明顯上升趨勢。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物存在用藥周期長、起效慢、僅部分患者獲益等問題，提示了這些藥物可能只是在間接發(fā)揮作用，并未觸及抑郁癥真正的“核心機(jī)制”。氯胺酮可以在1小時之內(nèi)快速改善情緒，包括消除極端的自殺傾向，并且在70%以上難治性抑郁癥患者中發(fā)揮作用。這種快速起效的特點(diǎn)為探究抑郁癥發(fā)病的核心機(jī)制提供了一把寶貴的“鑰匙”。

胡海嵐團(tuán)隊(duì)前期的研究發(fā)現(xiàn)：大腦中響應(yīng)負(fù)性情緒刺激，如失望、恐懼、壓力應(yīng)激等情緒的“反獎賞中心”— 外側(cè)韁核，在抑郁情況下會切換到一種特殊的放電模式——簇狀放電。這種簇狀放電模式依賴于氯胺酮的靶點(diǎn)分子谷氨酸受體NMDAR2，因此氯胺酮給藥后可以迅速阻斷簇狀放電，從而釋放外側(cè)韁核對多巴胺“獎賞中心”的抑制，產(chǎn)生快速抗抑郁作用。然而，氯胺酮半衰期與藥效時程間存在巨大差異，其長效抗抑郁的神經(jīng)機(jī)制并不清楚。

通常來說，藥物的半衰期越長，藥效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分鐘，在人體中的半衰期是3小時。與如此短暫的代謝半衰期相悖的是其抗抑郁效果，在小鼠中持續(xù)至少24小時,在抑郁癥患者中維持一周左右。這種藥物半衰期與藥效時程間的巨大差異，不僅在生物學(xué)上是有趣的問題，并且有重要的臨床意義。

氯胺酮長時程抗抑郁的分子機(jī)制——Trapping blockade

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在單次注射氯胺酮1小時外側(cè)韁核中后約有80%的NMDAR電流被抑制；但意外的是在24小時，在腦內(nèi)已檢測不到藥物的時間點(diǎn)，仍然有約50%的NMDAR電流被抑制。團(tuán)隊(duì)推測這可能是由于氯胺酮與NMDAR之間特殊的相互作用方式所導(dǎo)致的。氯胺酮是一類特殊的use-dependent trapping blocker （“活動依賴的陷入式阻斷劑”）。它只會進(jìn)入開放狀態(tài)的NMDAR進(jìn)行阻斷，之后會滯留在NMDAR通道內(nèi)以一定的速度解離。團(tuán)隊(duì)猜測，是否在體內(nèi)條件下解離速度很慢，滯留的藥物免于代謝酶的作用，從而長時程阻斷通道，持續(xù)發(fā)揮抑制作用。

為了驗(yàn)證這一猜想，團(tuán)隊(duì)在外側(cè)韁核腦片的電生理實(shí)驗(yàn)中，在洗脫氯胺酮后再次激活外側(cè)韁核神經(jīng)元使NMDAR開放，使得原本結(jié)合在NMDAR上的氯胺酮分子被解離，繼而發(fā)現(xiàn)氯胺酮對NMDAR電流的持續(xù)抑制基本消失。

基于氯胺酮Tapping機(jī)制的用藥新策略

從以上體外實(shí)驗(yàn)中得到啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)接下來嘗試了利用氯胺酮與NMDAR之間特殊的trapping作用模式，在體內(nèi)去調(diào)控氯胺酮的有效時長。

在抑郁狀態(tài)下，外側(cè)韁核神經(jīng)元持續(xù)激活，神經(jīng)元上的谷氨酸受體會處于持續(xù)打開的狀態(tài)。在這個打開的狀態(tài)下，根據(jù)物化動態(tài)平衡方程，當(dāng)環(huán)境中氯胺酮的濃度遠(yuǎn)高于兩者的解離常數(shù)Kd時，它們傾向于結(jié)合；而當(dāng)環(huán)境中氯胺酮濃度遠(yuǎn)低于解離常數(shù)Kd時，兩者傾向于解離。由此，研究人員通過操縱外側(cè)韁核神經(jīng)元活動撬動了調(diào)控氯胺酮抗抑郁時長的“杠桿”。他們在注射氯胺酮1小時之后（腦內(nèi)氯胺酮濃度較低時），通過光遺傳激活外側(cè)韁核神經(jīng)元，打開NMDAR促進(jìn)氯胺酮的解離，發(fā)現(xiàn)24小時后氯胺酮對NMDAR的持續(xù)抑制作用消失。而反過來，當(dāng)他們把激活外側(cè)韁核的時間調(diào)整到剛剛注射完氯胺酮之后（腦內(nèi)氯胺酮濃度仍然很高時），發(fā)現(xiàn)抗抑郁時間得到了有效的延長。

圖：操縱外側(cè)韁核神經(jīng)元活動雙向調(diào)控氯胺酮抗抑郁時長

研究過程中，團(tuán)隊(duì)還比較了另一種谷氨酸受體阻斷劑美金剛（Memantine）的療效，發(fā)現(xiàn)雖然美金剛有類似于氯胺酮的阻斷機(jī)制和親和力，但由于它的解離速度（off-rate）更快，只有短暫的抗抑郁效果。這一結(jié)果也從某種程度上解釋了困擾當(dāng)前領(lǐng)域的一個難題：為什么很多其他的NMDAR抑制劑在臨床上沒有類似于氯胺酮的抗抑郁療效。

這項(xiàng)基于藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究揭示了氯胺酮獨(dú)特的藥化特征，不但為臨床上實(shí)現(xiàn)更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導(dǎo)，也將對新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據(jù)。

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