表觀基因組分析揭示轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)DNA甲基化表征其功能和進(jìn)化背景
DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，對(duì)調(diào)控基因組功能有多種作用。其水平在整個(gè)基因組中具有空間相關(guān)性，通常在被抑制區(qū)域較高，在轉(zhuǎn)錄因子（TF）結(jié)合位點(diǎn)（TFBS）和活性調(diào)控區(qū)域較低。然而建立全基因組和TF結(jié)合位點(diǎn)甲基化模式的機(jī)制仍不清楚。
2024年6月6日，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室EMBL（European Molecular Biology Laboratory）Maša Roller團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)比較表觀基因組學(xué)研究以研究轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域內(nèi)的DNA甲基化（DNAm）模式。從五種哺乳動(dòng)物（人類、獼猴、小鼠、大鼠和狗）的肝臟生成全基因組重亞硫酸鹽測(cè)序（WGBS）數(shù)據(jù)，并檢索匹配組織中五種轉(zhuǎn)錄因子的公開可用ChIP測(cè)序數(shù)據(jù)。其中四種（CEBPA、HNF4A、ONECUT1和FOXA1）是肝臟特異性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組分，而CTCF是一種廣泛存在的多功能蛋白。作者利用這些數(shù)據(jù)集來表征轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域（TFBRs）的DNA甲基化，揭示不同功能基因組元件中的差異DNAm模式，并表明DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合共進(jìn)化。相關(guān)研究成果以“DNA methylation patterns of transcription factor binding regions characterize their functional and evolutionary contexts”為題發(fā)表在《Genome Biology》期刊。
標(biāo)題：DNA methylation patterns of transcription factor binding regions characterize their functional and evolutionary contexts（轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域DNA甲基化模式表征了其功能和進(jìn)化背景）
時(shí)間：2024-6-6
期刊：Genome Biology
影響因子：IF 12.3 / Q1
技術(shù)平臺(tái)：ChIP-seq、WGBS等
研究摘要：
本研究采用比較方法來探究DNA甲基化與哺乳動(dòng)物中轉(zhuǎn)錄因子(TF)結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)化之間的聯(lián)系。具體來說，通過實(shí)驗(yàn)對(duì)DNA甲基化進(jìn)行分析，并將其與已發(fā)表的五種不同轉(zhuǎn)錄因子（CTCF、CEBPA、HNF4A、ONECUT1、FOXA1）在五種哺乳動(dòng)物（人類、獼猴、小鼠、大鼠、狗）肝臟中的占據(jù)情況相結(jié)合。
轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)通常甲基化水平較低，但也通常具有中等甲基化水平。即使在核心結(jié)合motif中沒有CpG位點(diǎn)，結(jié)合位點(diǎn)的甲基化水平也會(huì)受到其更廣泛結(jié)合區(qū)域內(nèi)CpG位點(diǎn)的影響。
通過采用分類和聚類方法，研究人員提取了在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域具有物種保守性的不同DNA甲基化水平模式。CEBPA、HNF4A、ONECUT1和FOXA1具有相同的甲基化模式，而CTCF的模式則具有差異。這些模式表征了轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的不同功能和染色質(zhì)景觀。
利用系統(tǒng)發(fā)育框架分析，揭示了轉(zhuǎn)錄因子占據(jù)的進(jìn)化喪失中出現(xiàn)了DNA甲基化增加，表明了協(xié)調(diào)進(jìn)化的存在。此外，每種甲基化模式都有其自身的進(jìn)化軌跡，表征了其基因組背景。
總之，本研究通過表觀基因組分析表明，DNA甲基化在物種間的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合變化中發(fā)揮作用，特定的DNA甲基化譜可以表征轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并與其調(diào)控活性、染色質(zhì)背景和進(jìn)化軌跡相關(guān)聯(lián)。
研究方法：
結(jié)果圖形：
（1）通過WGBS實(shí)驗(yàn)和ChIP-seq數(shù)據(jù)分析轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的DNA甲基化
圖1：比對(duì)哺乳動(dòng)物中的甲基化組。
A. 示例區(qū)域：從五種哺乳動(dòng)物分離的肝臟中SMG6位點(diǎn)周圍的體內(nèi)5mC甲基化和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。上面顯示通過亞硫酸鹽測(cè)序檢測(cè)的CpG甲基化水平，下面顯示通過ChIP-seq檢測(cè)的五種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合軌跡（CEBPA、CTCF、FOXA1、HNF4A、ONECUT1）。
B. 每個(gè)物種中WGBS數(shù)據(jù)的基因組覆蓋率。y軸顯示百分比，點(diǎn)半徑表示正鏈和負(fù)鏈覆蓋的CpG總數(shù)
C. 每個(gè)物種的全基因組CpG甲基化密度分布。所有分布都是雙峰的，絕大多數(shù)CpG位點(diǎn)呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)。
（2）轉(zhuǎn)錄因子可以結(jié)合所有甲基化水平的DNA
B. 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域(TFBRs)和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)(TFBSs)的定義。TFBRs是ChIP-seq峰，已在物種和轉(zhuǎn)錄因子內(nèi)按長度歸一化。TFBSs覆蓋ChIP-seq峰最頂端最近的結(jié)合motif。
C. TFBRs的平均甲基化水平。在所有物種和轉(zhuǎn)錄因子中的分布是雙峰分布。所有轉(zhuǎn)錄因子都具有低甲基化模式，而CTCF具有較高的高甲基化模式，其余轉(zhuǎn)錄因子具有較低模式。
D. TFBRs和TFBSs的CpG甲基化密度分布。除了CTCF在所有物種中單峰分布外，所有分布都是雙峰分布。高甲基化區(qū)域的閾值用灰色虛線標(biāo)記（即平均甲基化60%）。
E. 高甲基化TFBR中甲基化水平與轉(zhuǎn)座子元件和非重復(fù)相關(guān)元件重疊。當(dāng)TFBRs與轉(zhuǎn)座元件重疊時(shí)其有較高5mC水平。
F. 選定的轉(zhuǎn)座元件組中高甲基化TFBRs相對(duì)于對(duì)照低甲基化TFBRs的相對(duì)正富集。
（3）轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合多種共有的DNA甲基化譜
B. 大鼠CEBPA、小鼠FOXA1和獼猴CTCF結(jié)合區(qū)域的5mC分布圖，以ChIP-seq peaks峰值為中心，歸一化為1200 bp長度。這些區(qū)域有四種類型的甲基化圖譜：“flat”（平坦）以深綠色表示，“left”（左）和“right”（右）分別以紫色和橙色表示（文中均稱為“specular”即鏡像），“high”（高）以淺綠色表示，“mid”（中等），這是CTCF特有的，以粉紅色表示。
C. 與B圖中定義的每個(gè)聚類甲基化譜相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的注釋。右側(cè)條形圖顯示每個(gè)甲基化譜中的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件的百分比，這些事件位于基因組的未甲基化區(qū)域(UMRs)、低甲基化區(qū)域(LMRs)或完全甲基化區(qū)域(FMR)（分別以黃色、橙色和紅色表示）。左側(cè)是每個(gè)5mC圖譜中的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件被注釋為活性啟動(dòng)子、活性增強(qiáng)子或準(zhǔn)備增強(qiáng)子的百分比。條形顏色根據(jù)TFBRs甲基化圖譜分配而定，并通過調(diào)節(jié)元素注釋進(jìn)行著色——活性啟動(dòng)子最淺，活性增強(qiáng)子較深，準(zhǔn)備增強(qiáng)子最深。星號(hào)表示注釋類別顯著富集（經(jīng)Bonferroni校正的z檢驗(yàn)，*p值<0.05）。
D. 每個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域與最近轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)距離累積分布，按B圖中定義的甲基化圖譜分組。x軸以log10比例尺表示。
（4）DNA甲基化水平與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的多樣性相關(guān)聯(lián)
B. 同源結(jié)合區(qū)域、同源未結(jié)合區(qū)域和基因組背景(BG)的平均5mC水平分布。
C. 狗CEBPA和獼猴CTCF同源結(jié)合和同源未結(jié)合區(qū)域，根據(jù)A圖中定義的物種保守性類別劃分的平均5mC分布（Jonckheere-Terpstra趨勢(shì)檢驗(yàn)，p值<2.2e106）。
D. 簡約性方法將狗和大鼠的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域(TFBRs)的同源結(jié)合和同源未結(jié)合區(qū)域進(jìn)一步劃分為進(jìn)化結(jié)合丟失和獲得事件。
E. 物種保守性與5mC圖譜之間的關(guān)系。氣泡圖顯示了狗CEBPA和獼猴CTCF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件的5mC圖譜和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合保守性類別之間關(guān)聯(lián)分析（獨(dú)立性的卡方檢驗(yàn)）的標(biāo)準(zhǔn)殘差。正值表示物種保守性程度與甲基化譜之間存在正相關(guān)，而負(fù)值表示負(fù)相關(guān)。例如，狗的CEBPA結(jié)合事件，具有平坦特征的與較高水平的物種保守性正相關(guān)，而與譜系特異性結(jié)合事件負(fù)相關(guān)。氣泡的大小與對(duì)總卡方得分的貢獻(xiàn)百分比成比例，因此突出了物種保守性與甲基化譜組合對(duì)整體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)影響最大的組合。
參考文獻(xiàn)：
Rimoldi M, Wang N, Zhang J, Villar D, Odom DT, Taipale J, Flicek P, Roller M. DNA methylation patterns of transcription factor binding regions characterize their functional and evolutionary contexts. Genome Biol. 2024 Jun 6;25(1):146. pii: 10.1186/s13059-024-03218-6. doi: 10.1186/s13059-024-03218-6. PubMed PMID: 38844976.
2024年6月6日，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室EMBL（European Molecular Biology Laboratory）Maša Roller團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)比較表觀基因組學(xué)研究以研究轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域內(nèi)的DNA甲基化（DNAm）模式。從五種哺乳動(dòng)物（人類、獼猴、小鼠、大鼠和狗）的肝臟生成全基因組重亞硫酸鹽測(cè)序（WGBS）數(shù)據(jù)，并檢索匹配組織中五種轉(zhuǎn)錄因子的公開可用ChIP測(cè)序數(shù)據(jù)。其中四種（CEBPA、HNF4A、ONECUT1和FOXA1）是肝臟特異性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組分，而CTCF是一種廣泛存在的多功能蛋白。作者利用這些數(shù)據(jù)集來表征轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域（TFBRs）的DNA甲基化，揭示不同功能基因組元件中的差異DNAm模式，并表明DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合共進(jìn)化。相關(guān)研究成果以“DNA methylation patterns of transcription factor binding regions characterize their functional and evolutionary contexts”為題發(fā)表在《Genome Biology》期刊。
標(biāo)題：DNA methylation patterns of transcription factor binding regions characterize their functional and evolutionary contexts（轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域DNA甲基化模式表征了其功能和進(jìn)化背景）
時(shí)間：2024-6-6
期刊：Genome Biology
影響因子：IF 12.3 / Q1
技術(shù)平臺(tái)：ChIP-seq、WGBS等
研究摘要：
本研究采用比較方法來探究DNA甲基化與哺乳動(dòng)物中轉(zhuǎn)錄因子(TF)結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)化之間的聯(lián)系。具體來說，通過實(shí)驗(yàn)對(duì)DNA甲基化進(jìn)行分析，并將其與已發(fā)表的五種不同轉(zhuǎn)錄因子（CTCF、CEBPA、HNF4A、ONECUT1、FOXA1）在五種哺乳動(dòng)物（人類、獼猴、小鼠、大鼠、狗）肝臟中的占據(jù)情況相結(jié)合。
轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)通常甲基化水平較低，但也通常具有中等甲基化水平。即使在核心結(jié)合motif中沒有CpG位點(diǎn)，結(jié)合位點(diǎn)的甲基化水平也會(huì)受到其更廣泛結(jié)合區(qū)域內(nèi)CpG位點(diǎn)的影響。
通過采用分類和聚類方法，研究人員提取了在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域具有物種保守性的不同DNA甲基化水平模式。CEBPA、HNF4A、ONECUT1和FOXA1具有相同的甲基化模式，而CTCF的模式則具有差異。這些模式表征了轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的不同功能和染色質(zhì)景觀。
利用系統(tǒng)發(fā)育框架分析，揭示了轉(zhuǎn)錄因子占據(jù)的進(jìn)化喪失中出現(xiàn)了DNA甲基化增加，表明了協(xié)調(diào)進(jìn)化的存在。此外，每種甲基化模式都有其自身的進(jìn)化軌跡，表征了其基因組背景。
總之，本研究通過表觀基因組分析表明，DNA甲基化在物種間的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合變化中發(fā)揮作用，特定的DNA甲基化譜可以表征轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并與其調(diào)控活性、染色質(zhì)背景和進(jìn)化軌跡相關(guān)聯(lián)。
研究方法：
（1）通過WGBS實(shí)驗(yàn)和ChIP-seq數(shù)據(jù)分析轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的DNA甲基化
圖1：比對(duì)哺乳動(dòng)物中的甲基化組。
B. 每個(gè)物種中WGBS數(shù)據(jù)的基因組覆蓋率。y軸顯示百分比，點(diǎn)半徑表示正鏈和負(fù)鏈覆蓋的CpG總數(shù)
C. 每個(gè)物種的全基因組CpG甲基化密度分布。所有分布都是雙峰的，絕大多數(shù)CpG位點(diǎn)呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)。
（2）轉(zhuǎn)錄因子可以結(jié)合所有甲基化水平的DNA
圖2：轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域(TFBRs)的甲基化譜。
A. 每個(gè)轉(zhuǎn)錄因子和物種中至少含有一個(gè)CpG的TFBRs和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)(TFBSs)的百分比及其結(jié)合motif。大多數(shù)TFBRs包含CpG位點(diǎn)，但在轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)很少見。為每個(gè)轉(zhuǎn)錄因子顯示了基于人類樣本計(jì)算的位點(diǎn)權(quán)重矩陣(PWMs)。B. 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域(TFBRs)和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)(TFBSs)的定義。TFBRs是ChIP-seq峰，已在物種和轉(zhuǎn)錄因子內(nèi)按長度歸一化。TFBSs覆蓋ChIP-seq峰最頂端最近的結(jié)合motif。
C. TFBRs的平均甲基化水平。在所有物種和轉(zhuǎn)錄因子中的分布是雙峰分布。所有轉(zhuǎn)錄因子都具有低甲基化模式，而CTCF具有較高的高甲基化模式，其余轉(zhuǎn)錄因子具有較低模式。
D. TFBRs和TFBSs的CpG甲基化密度分布。除了CTCF在所有物種中單峰分布外，所有分布都是雙峰分布。高甲基化區(qū)域的閾值用灰色虛線標(biāo)記（即平均甲基化60%）。
E. 高甲基化TFBR中甲基化水平與轉(zhuǎn)座子元件和非重復(fù)相關(guān)元件重疊。當(dāng)TFBRs與轉(zhuǎn)座元件重疊時(shí)其有較高5mC水平。
F. 選定的轉(zhuǎn)座元件組中高甲基化TFBRs相對(duì)于對(duì)照低甲基化TFBRs的相對(duì)正富集。
（3）轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合多種共有的DNA甲基化譜
圖3：轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的差異甲基化。
A. 大鼠轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的平均5mC和CpG頻率分布圖，以ChIP-seq peaks峰值為中心，向兩側(cè)各擴(kuò)展600 bp。每個(gè)圖譜中分類的區(qū)域數(shù)量如圖B所示。B. 大鼠CEBPA、小鼠FOXA1和獼猴CTCF結(jié)合區(qū)域的5mC分布圖，以ChIP-seq peaks峰值為中心，歸一化為1200 bp長度。這些區(qū)域有四種類型的甲基化圖譜：“flat”（平坦）以深綠色表示，“left”（左）和“right”（右）分別以紫色和橙色表示（文中均稱為“specular”即鏡像），“high”（高）以淺綠色表示，“mid”（中等），這是CTCF特有的，以粉紅色表示。
C. 與B圖中定義的每個(gè)聚類甲基化譜相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的注釋。右側(cè)條形圖顯示每個(gè)甲基化譜中的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件的百分比，這些事件位于基因組的未甲基化區(qū)域(UMRs)、低甲基化區(qū)域(LMRs)或完全甲基化區(qū)域(FMR)（分別以黃色、橙色和紅色表示）。左側(cè)是每個(gè)5mC圖譜中的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件被注釋為活性啟動(dòng)子、活性增強(qiáng)子或準(zhǔn)備增強(qiáng)子的百分比。條形顏色根據(jù)TFBRs甲基化圖譜分配而定，并通過調(diào)節(jié)元素注釋進(jìn)行著色——活性啟動(dòng)子最淺，活性增強(qiáng)子較深，準(zhǔn)備增強(qiáng)子最深。星號(hào)表示注釋類別顯著富集（經(jīng)Bonferroni校正的z檢驗(yàn)，*p值<0.05）。
D. 每個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域與最近轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)距離累積分布，按B圖中定義的甲基化圖譜分組。x軸以log10比例尺表示。
（4）DNA甲基化水平與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的多樣性相關(guān)聯(lián)
圖4：哺乳動(dòng)物中甲基化與轉(zhuǎn)錄因子(TF)結(jié)合的共進(jìn)化。
A. 使用系統(tǒng)發(fā)育簡約性方法示意圖，以定義物種保守性類別和具有結(jié)合保守性的物種數(shù)量。簡單來說，首先跨物種對(duì)齊并比較轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件，然后使用簡約性原則來劃分特定于譜系和特定于類群的結(jié)合丟失，以及特定于譜系和特定于類群的結(jié)合獲得。在物種中實(shí)驗(yàn)確定有結(jié)合的區(qū)域被稱為同源結(jié)合的，沒有結(jié)合的稱為未結(jié)合的。高保守結(jié)合事件被定義為在所有物種中都有結(jié)合。下圖展示了由共有轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件的物種總數(shù)定義的相應(yīng)物種保守性程度示例。B. 同源結(jié)合區(qū)域、同源未結(jié)合區(qū)域和基因組背景(BG)的平均5mC水平分布。
C. 狗CEBPA和獼猴CTCF同源結(jié)合和同源未結(jié)合區(qū)域，根據(jù)A圖中定義的物種保守性類別劃分的平均5mC分布（Jonckheere-Terpstra趨勢(shì)檢驗(yàn)，p值<2.2e106）。
D. 簡約性方法將狗和大鼠的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域(TFBRs)的同源結(jié)合和同源未結(jié)合區(qū)域進(jìn)一步劃分為進(jìn)化結(jié)合丟失和獲得事件。
E. 物種保守性與5mC圖譜之間的關(guān)系。氣泡圖顯示了狗CEBPA和獼猴CTCF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件的5mC圖譜和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合保守性類別之間關(guān)聯(lián)分析（獨(dú)立性的卡方檢驗(yàn)）的標(biāo)準(zhǔn)殘差。正值表示物種保守性程度與甲基化譜之間存在正相關(guān)，而負(fù)值表示負(fù)相關(guān)。例如，狗的CEBPA結(jié)合事件，具有平坦特征的與較高水平的物種保守性正相關(guān)，而與譜系特異性結(jié)合事件負(fù)相關(guān)。氣泡的大小與對(duì)總卡方得分的貢獻(xiàn)百分比成比例，因此突出了物種保守性與甲基化譜組合對(duì)整體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)影響最大的組合。
參考文獻(xiàn)：
Rimoldi M, Wang N, Zhang J, Villar D, Odom DT, Taipale J, Flicek P, Roller M. DNA methylation patterns of transcription factor binding regions characterize their functional and evolutionary contexts. Genome Biol. 2024 Jun 6;25(1):146. pii: 10.1186/s13059-024-03218-6. doi: 10.1186/s13059-024-03218-6. PubMed PMID: 38844976.
標(biāo)簽：
DNA甲基化
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