本文原創(chuàng)：臨床研究促進(jìn)公益 本文來源：細(xì)胞基因研究圈

在2024年，基因治療領(lǐng)域迎來了飛速發(fā)展的階段，實(shí)現(xiàn)了諸多技術(shù)革新以及治療突破。本文對(duì)2024年基因產(chǎn)品獲批、細(xì)胞治療以及人工智能在基因編輯領(lǐng)域的深度融合情況進(jìn)行了梳理。這些進(jìn)展不僅為遺傳性疾病的治療提供了新的方向，也為癌癥等復(fù)雜疾病的治療帶來了新的希望。

基因治療產(chǎn)品的新批準(zhǔn)
2024年，全球基因治療產(chǎn)品的研發(fā)迎來了新的高峰。美國FDA在去年批準(zhǔn)了8款基因治療產(chǎn)品。這些產(chǎn)品涵蓋了多種疾病領(lǐng)域，如罕見遺傳病、腫瘤等，充分展示了基因治療技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛的應(yīng)用前景。其中包括Iovance Biotherapeutics的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel）、Orchard Therapeutics的基因療法Lenmeldy（atidarsagene autotemcel）以及Adaptimune Therapeutics公司的工程化T細(xì)胞療法Tecelra（afamitresgene autoleucel）等。

Rocket Pharmaceuticals的Kresladi為白細(xì)胞黏附不全癥-I（LAD-I）這一罕見遺傳疾病提供了新的治療選擇。LAD-I是一種罕見的遺傳性免疫疾病，由編碼β2整合素組分CD18的ITGB2基因突變所致。CD18是一種關(guān)鍵蛋白，可促進(jìn)白細(xì)胞黏附并使其從血管外滲以對(duì)抗感染。LAD-I患者易出現(xiàn)反復(fù)且致命的感染，若不進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，患者通常會(huì)在兒童時(shí)期死亡。Kresladi包含經(jīng)慢病毒載體基因改造的自體造血干細(xì)胞，能夠使ITGB2基因正常表達(dá)。

數(shù)據(jù)顯示，接受Kresladi治療12個(gè)月（及整個(gè)隨訪期間）后，患者（12-24歲，共9例）的總體生存率達(dá)到100%。與治療前相比，患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率顯著降低，LAD-I相關(guān)的皮膚損傷癥狀消失，傷口愈合能力也得到恢復(fù)。此外，RP-L201的耐受性良好。

細(xì)胞治療的創(chuàng)新發(fā)展
在2024年，CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，尤其在白血病治療方面取得了顯著成效。此外，Casgevy——一種基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法——為鐮狀細(xì)胞�。⊿CD）的治療帶來了革命性進(jìn)展，適用于12歲及以上伴有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象的患者。鐮狀細(xì)胞病是一種嚴(yán)重的遺傳性血液疾病，患者通常會(huì)出現(xiàn)貧血、嚴(yán)重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至過早死亡。

目前，異基因造血干細(xì)胞移植（骨髓移植）是唯一獲得FDA批準(zhǔn)的治療該遺傳性疾病的方法。然而，骨髓移植不僅費(fèi)用高昂，而且配型過程極為復(fù)雜，導(dǎo)致大多數(shù)患者只能依賴頻繁輸血來維持生命。這不僅給患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。Casgevy采用的是CRISPR-Cas9編輯技術(shù)，該技術(shù)源自細(xì)菌的自然防御機(jī)制。

在治療鐮狀細(xì)胞病時(shí)，Casgevy針對(duì)的是導(dǎo)致異常血紅蛋白生成的基因，這種異常血紅蛋白是引起紅細(xì)胞鐮狀變形的主要原因。通過直接在患者的造血干細(xì)胞（骨髓中產(chǎn)生血細(xì)胞的細(xì)胞）中編輯這一基因，Casgevy旨在糾正突變，使細(xì)胞能夠產(chǎn)生正常、健康的血紅蛋白。這一技術(shù)的成功應(yīng)用標(biāo)志著基因編輯技術(shù)在臨床治療中的重要里程碑，也為未來其他遺傳性疾病的治療提供了巨大的潛力。

圖為CRISPR技術(shù)治療鐮狀細(xì)胞病論文題目（來自新英格蘭雜志）

人工智能的深度整合

AI技術(shù)在基因治療領(lǐng)域的多維創(chuàng)新應(yīng)用
AI技術(shù)在基因治療的研發(fā)、生物制造優(yōu)化以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中發(fā)揮了顯著的創(chuàng)新作用。在CRISPR基因編輯領(lǐng)域，AI被廣泛應(yīng)用于預(yù)測最佳目標(biāo)位點(diǎn)，以顯著提升編輯效率并有效降低非目標(biāo)效應(yīng)的發(fā)生概率。借助機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)模型，例如Azimuth 2.0和DeepCRISPR，研究人員能夠基于真實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)這些算法進(jìn)行訓(xùn)練，進(jìn)而優(yōu)化基因編輯的精確性和安全性。

目標(biāo)位點(diǎn)預(yù)測的關(guān)鍵性及AI的助力
在CRISPR基因編輯技術(shù)中，精準(zhǔn)選擇目標(biāo)位點(diǎn)對(duì)于提升編輯效率和減少非目標(biāo)效應(yīng)具有決定性意義。人工智能，尤其是機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)，在這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)中發(fā)揮了不可或缺的作用。通過運(yùn)用這些前沿算法，研究人員能夠預(yù)測哪些基因位點(diǎn)最適合進(jìn)行CRISPR介導(dǎo)的編輯，從而顯著提高基因編輯的精確性和安全性。

機(jī)器學(xué)習(xí)模型的應(yīng)用實(shí)例
以機(jī)器學(xué)習(xí)模型Azimuth 2.0為例，該模型通過對(duì)海量CRISPR實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的深度分析，能夠精準(zhǔn)識(shí)別出哪些CRISPR引導(dǎo)RNA（gRNA）具有較高的編輯效率，以及哪些可能會(huì)引發(fā)非目標(biāo)效應(yīng)。基于此，Azimuth 2.0可以有效預(yù)測gRNA的效率和特異性，為研究人員在gRNA設(shè)計(jì)方面提供科學(xué)依據(jù)，助力其選擇最優(yōu)的設(shè)計(jì)方案。

深度學(xué)習(xí)模型的優(yōu)勢與應(yīng)用
深度學(xué)習(xí)模型DeepCRISPR則借助深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)大功能，對(duì)CRISPR實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜數(shù)據(jù)集進(jìn)行全面分析。這些數(shù)據(jù)集涵蓋了DNA序列信息、表觀遺傳標(biāo)記以及細(xì)胞類型等多種關(guān)鍵因素。憑借對(duì)這些多維度數(shù)據(jù)的深度挖掘，DeepCRISPR能夠更精準(zhǔn)地預(yù)測CRISPR編輯的結(jié)果，從而為優(yōu)化編輯策略提供有力支持。

基因治療領(lǐng)域的未來展望
2024年基因治療領(lǐng)域的重大突破不僅彰顯了科技的飛速發(fā)展，更為未來治療各類遺傳疾病和復(fù)雜疾病開辟了全新路徑。隨著這些先進(jìn)技術(shù)的持續(xù)演進(jìn)和廣泛應(yīng)用，預(yù)計(jì)未來患者將獲得更為高效且安全的治療選擇。與此同時(shí)，科學(xué)家們也將不斷拓展這一領(lǐng)域的研究邊界，探索更多未知的前沿課題。

參考資料：
1.Cell and Gene Therapy Decisions to Watch in 2024
2.Gene Therapy 2024: What’s in Store?
3.How AI can accelerate R&D for cell and gene therapies