本文原創(chuàng)：臨床研究促進公益 本文來源：細胞基因研究圈

在2024年，基因治療領域迎來了飛速發(fā)展的階段，實現(xiàn)了諸多技術(shù)革新以及治療突破。本文對2024年基因產(chǎn)品獲批、細胞治療以及人工智能在基因編輯領域的深度融合情況進行了梳理。這些進展不僅為遺傳性疾病的治療提供了新的方向，也為癌癥等復雜疾病的治療帶來了新的希望。

基因治療產(chǎn)品的新批準
2024年，全球基因治療產(chǎn)品的研發(fā)迎來了新的高峰。美國FDA在去年批準了8款基因治療產(chǎn)品。這些產(chǎn)品涵蓋了多種疾病領域，如罕見遺傳病、腫瘤等，充分展示了基因治療技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛的應用前景。其中包括Iovance Biotherapeutics的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel）、Orchard Therapeutics的基因療法Lenmeldy（atidarsagene autotemcel）以及Adaptimune Therapeutics公司的工程化T細胞療法Tecelra（afamitresgene autoleucel）等。

Rocket Pharmaceuticals的Kresladi為白細胞黏附不全癥-I（LAD-I）這一罕見遺傳疾病提供了新的治療選擇。LAD-I是一種罕見的遺傳性免疫疾病，由編碼β2整合素組分CD18的ITGB2基因突變所致。CD18是一種關(guān)鍵蛋白，可促進白細胞黏附并使其從血管外滲以對抗感染。LAD-I患者易出現(xiàn)反復且致命的感染，若不進行異基因造血干細胞移植，患者通常會在兒童時期死亡。Kresladi包含經(jīng)慢病毒載體基因改造的自體造血干細胞，能夠使ITGB2基因正常表達。

數(shù)據(jù)顯示，接受Kresladi治療12個月（及整個隨訪期間）后，患者（12-24歲，共9例）的總體生存率達到100%。與治療前相比，患者的嚴重感染發(fā)生率顯著降低，LAD-I相關(guān)的皮膚損傷癥狀消失，傷口愈合能力也得到恢復。此外，RP-L201的耐受性良好。

細胞治療的創(chuàng)新發(fā)展
在2024年，CAR-T細胞療法的應用范圍進一步擴大，尤其在白血病治療方面取得了顯著成效。此外，Casgevy——一種基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法——為鐮狀細胞�。⊿CD）的治療帶來了革命性進展，適用于12歲及以上伴有復發(fā)性血管閉塞危象的患者。鐮狀細胞病是一種嚴重的遺傳性血液疾病，患者通常會出現(xiàn)貧血、嚴重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至過早死亡。

目前，異基因造血干細胞移植（骨髓移植）是唯一獲得FDA批準的治療該遺傳性疾病的方法。然而，骨髓移植不僅費用高昂，而且配型過程極為復雜，導致大多數(shù)患者只能依賴頻繁輸血來維持生命。這不僅給患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔，也嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。Casgevy采用的是CRISPR-Cas9編輯技術(shù)，該技術(shù)源自細菌的自然防御機制。

在治療鐮狀細胞病時，Casgevy針對的是導致異常血紅蛋白生成的基因，這種異常血紅蛋白是引起紅細胞鐮狀變形的主要原因。通過直接在患者的造血干細胞（骨髓中產(chǎn)生血細胞的細胞）中編輯這一基因，Casgevy旨在糾正突變，使細胞能夠產(chǎn)生正常、健康的血紅蛋白。這一技術(shù)的成功應用標志著基因編輯技術(shù)在臨床治療中的重要里程碑，也為未來其他遺傳性疾病的治療提供了巨大的潛力。

圖為CRISPR技術(shù)治療鐮狀細胞病論文題目（來自新英格蘭雜志）

人工智能的深度整合

AI技術(shù)在基因治療領域的多維創(chuàng)新應用
AI技術(shù)在基因治療的研發(fā)、生物制造優(yōu)化以及臨床試驗設計中發(fā)揮了顯著的創(chuàng)新作用。在CRISPR基因編輯領域，AI被廣泛應用于預測最佳目標位點，以顯著提升編輯效率并有效降低非目標效應的發(fā)生概率。借助機器學習和深度學習模型，例如Azimuth 2.0和DeepCRISPR，研究人員能夠基于真實的實驗數(shù)據(jù)對這些算法進行訓練，進而優(yōu)化基因編輯的精確性和安全性。

目標位點預測的關(guān)鍵性及AI的助力
在CRISPR基因編輯技術(shù)中，精準選擇目標位點對于提升編輯效率和減少非目標效應具有決定性意義。人工智能，尤其是機器學習和深度學習技術(shù)，在這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)中發(fā)揮了不可或缺的作用。通過運用這些前沿算法，研究人員能夠預測哪些基因位點最適合進行CRISPR介導的編輯，從而顯著提高基因編輯的精確性和安全性。

機器學習模型的應用實例
以機器學習模型Azimuth 2.0為例，該模型通過對海量CRISPR實驗數(shù)據(jù)的深度分析，能夠精準識別出哪些CRISPR引導RNA（gRNA）具有較高的編輯效率，以及哪些可能會引發(fā)非目標效應�；�于此，Azimuth 2.0可以有效預測gRNA的效率和特異性，為研究人員在gRNA設計方面提供科學依據(jù)，助力其選擇最優(yōu)的設計方案。

深度學習模型的優(yōu)勢與應用
深度學習模型DeepCRISPR則借助深度神經(jīng)網(wǎng)絡的強大功能，對CRISPR實驗的復雜數(shù)據(jù)集進行全面分析。這些數(shù)據(jù)集涵蓋了DNA序列信息、表觀遺傳標記以及細胞類型等多種關(guān)鍵因素。憑借對這些多維度數(shù)據(jù)的深度挖掘，DeepCRISPR能夠更精準地預測CRISPR編輯的結(jié)果，從而為優(yōu)化編輯策略提供有力支持。

基因治療領域的未來展望
2024年基因治療領域的重大突破不僅彰顯了科技的飛速發(fā)展，更為未來治療各類遺傳疾病和復雜疾病開辟了全新路徑。隨著這些先進技術(shù)的持續(xù)演進和廣泛應用，預計未來患者將獲得更為高效且安全的治療選擇。與此同時，科學家們也將不斷拓展這一領域的研究邊界，探索更多未知的前沿課題。

參考資料：
1.Cell and Gene Therapy Decisions to Watch in 2024
2.Gene Therapy 2024: What’s in Store?
3.How AI can accelerate R&D for cell and gene therapies