原創(chuàng)： 生物世界 文章來源：生物世界

撰文丨王聰
編輯丨王多魚排版丨水成文

2024年10月9日，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)先驅(qū) David Baker 教授與 AlphaFold 開發(fā)者 Demis Hassabis、John Jumpe 共同獲得了2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

在獲得諾獎(jiǎng)三周后，David Baker 實(shí)驗(yàn)室孵化的新公司——Archon Biosciences，走出隱身模式，宣布完成了2000萬美元種子輪融資。此外，該公司還獲得了來自華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所轉(zhuǎn)化項(xiàng)目、華盛頓研究基金會(huì)、美國國立衛(wèi)生研究院、國防部和華盛頓創(chuàng)業(yè)研究評(píng)估和商業(yè)化中心的總計(jì)超過700萬美元的初始資助。

該公司致力于通過生成式人工智能驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)平臺(tái)，設(shè)計(jì)全新的生物藥物類型——抗體籠（Antibody cage，AbC），將抗體定位到由人工智能（AI）精確設(shè)計(jì)的自然界中不存在的新型幾何構(gòu)型中，這種設(shè)計(jì)保留了抗體的結(jié)合親和力，同時(shí)可通過調(diào)整抗體籠的幾何形狀改變它們?cè)隗w內(nèi)的分布和保留方式，以及與目標(biāo)蛋白的相互作用方式。

該技術(shù)源自 David Baker 實(shí)驗(yàn)室3年前發(fā)表的一篇論文，2021年4月，David Baker 團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Designed proteins assemble antibodies into modular nanocages 的研究論文。

抗體籠（Antibody cage，AbC）的設(shè)計(jì)是通過將抗體恒定區(qū)結(jié)合模塊剛性融合到環(huán)狀寡聚體上，并通過螺旋間隔域?qū)⑺鼈冞B接起來，從而使二聚體抗體和環(huán)狀寡聚體的對(duì)稱軸處于不同的取向，從而產(chǎn)生不同的二面角或多面體結(jié)構(gòu)。該研究成功設(shè)計(jì)了二面角、四面體、八面體和二十面體，它們分別可包含2個(gè)、6個(gè)、12個(gè)和30個(gè)抗體分子。電鏡結(jié)構(gòu)解析顯示，它們自組裝的納米籠結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)高度吻合。

灰色為設(shè)計(jì)蛋白，紫色為抗體，它們自組裝為對(duì)稱的籠狀結(jié)構(gòu)

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了抗體籠的效果，與游離抗體或Fc融合相比，靶向細(xì)胞表面受體的抗體籠增強(qiáng)了DR5介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、Tie2介導(dǎo)的血管生成，以及CD40激活和T細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，納米籠還通過裝配SARS-CoV-2單克隆抗體和Fc-ACE2融合蛋白增強(qiáng)了對(duì)SARS-CoV-2假病毒的中和作用。

與游離抗體相比，抗體籠增強(qiáng)了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

總的來說，該研究設(shè)計(jì)了多種抗體籠（AbC）形成蛋白，通過將抗體與設(shè)計(jì)蛋白混合，無需對(duì)抗體進(jìn)行任何共價(jià)修飾，即可精確地將任何抗體聚集成具有可控價(jià)態(tài)和幾何形狀的納米籠狀結(jié)構(gòu)。將受體結(jié)合抗體或病毒中和抗體裝配到抗體籠，能夠顯著增強(qiáng)這些抗體在細(xì)胞中的生物學(xué)活性，從而增強(qiáng)抗體藥物的治療效果。

需要指出的是，David Baker 實(shí)驗(yàn)室最近發(fā)表了幾項(xiàng)研究，利用AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)平臺(tái)，從頭設(shè)計(jì)了治療性抗體，并創(chuàng)立了相應(yīng)的公司。

而 Archon Biosciences 公司并不設(shè)計(jì)或修飾抗體本身，而是利用現(xiàn)成的抗體，將其與設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白相結(jié)合，進(jìn)而自組裝成精確且具有幾何定義的籠狀納米結(jié)構(gòu)——抗體籠（Antibody cage，AbC），基于這種獨(dú)特的幾何形狀，抗體籠在體內(nèi)的行為和與目標(biāo)蛋白的相互作用方式與傳統(tǒng)的抗體不同。

通過對(duì)幾何形狀的精確控制，抗體籠可以實(shí)現(xiàn)可調(diào)節(jié)的目標(biāo)蛋白結(jié)合與遞送，可以將抗體藥物遞送并分布到身體的特定部位或遠(yuǎn)離某些部位，從而具有更好地發(fā)揮抗體藥物的治療潛力。

在生產(chǎn)過程中，抗體被加入到抗體籠中，而不需要修改抗體的蛋白序列或改變已建立的生產(chǎn)流程。因此，抗體籠的組裝具有大規(guī)模的并行性，易于自動(dòng)化，并保留了抗體的結(jié)合親和力和特異性，同時(shí)又能快速探索新的幾何設(shè)計(jì)和空間結(jié)構(gòu)。

值得一提的是，David Baker 教授聯(lián)合 Carolyn Bertozzi 教授（2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）創(chuàng)立了一家名為 Xaira Therapeutics 的AI制藥公司，該公司于今年4月份完成了10億美元的種子輪融資。該公司致力于通過新興AI技術(shù)的端到端應(yīng)用，幫助重新設(shè)計(jì)藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)之旅。

該公司基于 David Baker 實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的一篇 Nature 論文，該研究從頭設(shè)計(jì)了一類新型蛋白質(zhì)——EndoTag（endocytosis-triggering binding protein），在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了基于人工設(shè)計(jì)蛋白的溶酶體靶向降解嵌合體——pLYTAC，能夠在活細(xì)胞中靶向降解大量疾病相關(guān)分子靶點(diǎn)，該技術(shù)具有巨大的治療潛力，包括應(yīng)用于癌癥精準(zhǔn)治療以及自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病的治療。

這項(xiàng)工作代表了靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的一大重要進(jìn)展，開發(fā)出了一種多功能、可基因編碼的蛋白質(zhì)降解技術(shù)，為多種難治性疾病的精準(zhǔn)治療提供了新的可能性。研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是繼續(xù)擴(kuò)大EndoTag適用的疾病范圍，從而可能為更多疾病提供治療方案。研究團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃探索pLYTAC的臨床應(yīng)用，希望能夠開發(fā)出治療癌癥、自身免疫疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法。此外，EndoTag還有助于科學(xué)家們更好地理解細(xì)胞生物學(xué)，為深入了解疾病復(fù)雜機(jī)制提供新見解。這項(xiàng)研究也強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)代蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的變革潛力——不僅僅是發(fā)現(xiàn)生物功能，還能創(chuàng)造新的生物功能。