中性粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中含量最豐富的白細(xì)胞，在對(duì)抗病原體感染時(shí)發(fā)揮了快速和有效的作用。

然而中性粒細(xì)胞在癌癥發(fā)生的過程中，卻展現(xiàn)出抗腫瘤和促腫瘤反應(yīng)的二元性。近年來，越來越多的研究證明，中性粒在腫瘤發(fā)生過程中的二元性可以相互轉(zhuǎn)換，這主要取決于中性粒細(xì)胞的不同亞型和所處的腫瘤微環(huán)境。

 

根據(jù)不同的表型和在腫瘤免疫中的活性，我們可以把腫瘤相關(guān)中心粒細(xì)胞 TANs 大致分為抗腫瘤的 N1 型和促腫瘤的 N2 型。N1 型和 N2 型 TANs 之間沒有特定的標(biāo)記物區(qū)別。N1 型中性粒細(xì)胞的極化主要由 1 型干擾素 IFNs 介導(dǎo)，N2 型中性粒細(xì)胞的極化主要由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 TGF-β 介導(dǎo)。這種極化可能是由腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致的[1]。

圖 1. 中性粒細(xì)胞的抗腫瘤 N1 表型和促腫瘤 N2 表型程^[2]。 

腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞極化的因子，極化后的分泌因子，對(duì)腫瘤細(xì)胞的不同活性以及對(duì) N2 型中性粒細(xì)胞極化的抑制劑。中性粒細(xì)胞在干擾素 IFN，白介素 IL 以及腫瘤壞死因子 TNF 的介導(dǎo)下，極化為 N1 表型，發(fā)揮抗腫瘤活性。中性粒細(xì)胞在白介素 IL ，趨化因子 CXC 配體 CXCL，粒細(xì)胞/粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 G-CSF/GM-CSF，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 TGF 的介導(dǎo)下，極化為 N2 表型，發(fā)揮促腫瘤作用。

▐  中性粒細(xì)胞的促腫瘤機(jī)制

中性粒細(xì)胞可以直接誘導(dǎo)癌癥發(fā)生，癌細(xì)胞增殖和遷移；也可以通過促進(jìn)或抑制炎癥反應(yīng)，間接地誘導(dǎo)癌癥發(fā)生。具體的促腫瘤機(jī)制如表 1 所示。

表 1. 中性粒細(xì)胞的促腫瘤機(jī)制。

ROS：活性氧；RNS：活性氮；MPO：髓過氧化物酶；NE：中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶；MMP8/9：基質(zhì)金屬蛋白酶 8/9；CCL 17：趨化因子 17；IL-8：白細(xì)胞介素 8；NK：自然殺傷細(xì)胞；NETosis: 中性粒細(xì)胞的炎性細(xì)胞死亡方式

▐  中性粒細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)制

中性粒細(xì)胞同時(shí)具備抗腫瘤活性。通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或者刺激免疫應(yīng)答，達(dá)到抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的目的。中性粒細(xì)胞具體的抗腫瘤機(jī)制如表 2 所示。

表 2. 中性粒準(zhǔn)備的抗腫瘤機(jī)制。

IL-18：白細(xì)胞介素-18；FcR：Fc 受體；mAb：?jiǎn)慰寺】贵w；ADCC：抗體依賴性細(xì)胞毒性。

 

在研究中性粒細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用機(jī)制時(shí)，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種中性粒細(xì)胞特異性的炎性細(xì)胞死亡方式 NETosis。中性粒細(xì)胞通過 NETosis 釋放含有 DNA 和顆粒蛋白的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)復(fù)合物 (Neutrophil Extracellular Traps, NETs)，抑制癌細(xì)胞增殖，或激活休眠的癌細(xì)胞，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，展現(xiàn)促腫瘤和抗腫瘤的二元作用。表 3 為 NETs 的具體作用機(jī)制。

表 3. NETs 在腫瘤免疫中的作用機(jī)制。

EMT：上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

圖 2. 中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱 (NETs) 的促腫瘤機(jī)制^[3]。 

NETs 通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移 (A)，裂解層粘連蛋白，喚醒休眠的腫瘤細(xì)胞 (B)，形成保護(hù)屏障，保護(hù)腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)離細(xì)胞毒素和免疫反應(yīng) (C)，促進(jìn)血管生成，誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的方式 (D)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。

正如前文中所提到的，中性粒細(xì)胞在腫瘤免疫中展現(xiàn)了與其在對(duì)抗病原體感染時(shí)不同的“善變”！

這樣的“善變”是怎么產(chǎn)生的呢？是中性粒細(xì)胞本性如此，或是腫瘤環(huán)境造成了這種轉(zhuǎn)變？下文的研究揭示了中性粒細(xì)胞在不同腫瘤微環(huán)境中的差異化表達(dá)。

在腫瘤免疫的過程中，一些癌細(xì)胞為了逃避 T 細(xì)胞的抓捕，會(huì)停止表達(dá)靶向抗原，導(dǎo)致免疫療法失去作用。這是免疫逃逸的作用機(jī)制之一。

來自 Weill Cornell 醫(yī)學(xué)院的 Hirschhorn 教授和他的團(tuán)隊(duì)在 2023 年發(fā)表于 Cell 的研究表明，中性粒細(xì)胞可以被 T 細(xì)胞招募并激活，通過分泌活性氧，非特異性地清除腫瘤細(xì)胞[4]。

特異性靶向 T 細(xì)胞的三聯(lián)療法 (向 B16:B78H1 小鼠體內(nèi)注射 Trp1 T 細(xì)胞，環(huán)磷酰胺 CTX 和 anti-OX40 抗體) 不僅清除了表達(dá) Trp1 抗原的 B16 黑色素瘤細(xì)胞，同時(shí)也消除了抗原丟失的 B78H1 黑色素瘤細(xì)胞。進(jìn)一步的研究表明，中性粒細(xì)胞被 T 細(xì)胞特異性地招募并激活，清除了這些免疫逃逸突變體[4]。
通過測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，被招募的中性粒細(xì)胞進(jìn)行了重編輯，提高了趨化因子 IL-1β，OSM，Plaur，SOC3 和 CCL4 的表達(dá)，這與其表達(dá)的功能一致。這說明了腫瘤微環(huán)境對(duì)中性粒細(xì)胞分化的影響。雖然分化的機(jī)制尚不明確，但還是為未來的腫瘤治療提供了更多的可能。

圖 3. 中性粒細(xì)胞清除免疫逃逸腫瘤細(xì)胞^[4]。

通過靶向 T 細(xì)胞的特異性療法，中性粒細(xì)胞被招募且激活，清除免疫逃逸突變體。

 

近年來，越來越多的研究證明了中性粒細(xì)胞作為癌癥治療的新潛力靶點(diǎn)。現(xiàn)有的中性粒細(xì)胞癌癥療法包括，根據(jù)其促癌能力的中心粒細(xì)胞耗竭療法，免疫檢查點(diǎn)抑制療法，以及利用中性粒細(xì)胞抗癌活性的放射性療法等。通過對(duì)中性粒細(xì)胞亞型和轉(zhuǎn)化機(jī)制的進(jìn)一步研究，將對(duì)未來的腫瘤免疫治療提供更多的可能。

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[1] Giese MA, et al., Neutrophil plasticity in the tumor microenvironment. Blood. 2019 May 16;133(20):2159-2167.

[2] Keeley T, et al., Unmasking the Many Faces of Tumor-Associated Neutrophils and Macrophages: Considerations for Targeting Innate Immune Cells in Cancer. Trends Cancer. 2019 Dec;5(12):789-798.

[3] Cristinziano L, et al., Neutrophil extracellular traps in cancer. Semin Cancer Biol. 2022 Feb;79:91-104.

[4] Hirschhorn D, et al., T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1432-1447.e17.