膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的實(shí)體瘤。它們來自膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化，即星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞。腦腫瘤約占所有成人癌癥的2%，但在兒童腫瘤組中占較大比例。膠質(zhì)瘤約占所有惡性腦腫瘤的80%，根據(jù)細(xì)胞起源、分化和惡性程度分類。膠質(zhì)瘤在發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、組織學(xué)特征、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移能力方面表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異。膠質(zhì)瘤診斷后的生存時(shí)間因級(jí)別而異。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類，膠質(zhì)瘤分為四個(gè)等級(jí)。1、2 和3級(jí)被歸類為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，而4級(jí)被歸類為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。不幸的是，由于治愈性治療的可能性有限，高級(jí)別膠質(zhì)瘤的目前預(yù)后還很差。最常見的膠質(zhì)瘤形式是星形細(xì)胞瘤，約占所有膠質(zhì)瘤的50%。

4級(jí)星形細(xì)胞瘤也稱為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)。GBM是最常見和惡性的組織學(xué)類型，占5年生存率非常差（低于5%）的膠質(zhì)瘤的65%根據(jù)血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、神經(jīng)絲輕鏈（NFL）、表皮生長因子受體（EGFR)和CD44。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的前神經(jīng)向間充質(zhì)轉(zhuǎn)變與侵襲性表型、不良預(yù)后和治療抗性有關(guān)。

膠質(zhì)瘤的分類和分子病理學(xué)關(guān)鍵研究靶點(diǎn)
自2008年以來，世界衛(wèi)生組織  (WHO)  對(duì)腦腫瘤的分類一直持續(xù)到今天，最新的第五版  (WHO  CNS5, 2021) 更新后的分類強(qiáng)調(diào)需要基于組織學(xué)和分子遺傳學(xué)特征對(duì)神 經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類，以用于臨床診斷和結(jié)果預(yù)測(cè)。 在 WHO CNS5 2021 版中，一些 IHC 診斷和預(yù)后標(biāo)志物已被添加到膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。最新的膠質(zhì)瘤分類如下圖所示，總共可分為7層。

圖1. 基于WHO組織CNS52021神經(jīng)膠質(zhì)瘤分類的7層方法

圖2. 成人彌漫性膠質(zhì)瘤的七層分類方法。對(duì)于膠質(zhì)瘤的綜合診斷，7層結(jié)構(gòu)結(jié)合了組織學(xué)特征、分級(jí)和分子信息。每種腫瘤最相關(guān)的診斷分子改變的存在和缺失分別用綠色和紅色標(biāo)出。根據(jù)WHO分類，膠質(zhì)瘤分級(jí)為2-4級(jí)，惡性程度增加。

針對(duì)ATRX、IDH1 (IDH/R132H) 和組蛋白 H3 (H3K27M)的突變形式的抗體用于檢測(cè)各自的突變。1p和19q染色體臂缺失的分析是通過多重連接依賴性探針擴(kuò)增(MLPA)或不太常見的熒光原位雜交來完成的。不同形式的膠質(zhì)瘤之間的區(qū)別主要基于形態(tài)特征、突變和染色體畸變（圖3）。 

 

圖3. 高等級(jí)膠質(zhì)瘤的分子病理學(xué)

在膠質(zhì)瘤神經(jīng)病理學(xué)診斷中，針對(duì)以下蛋白質(zhì)的抗體，如IDH（異檸檬酸脫氫酶）、ATRX（alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked）、GFAP（glial fibrillary acidic protein)、SYN（synaptophysin、EGFR（(epidermal growth factor receptor）、p53(tumor suppressor protein 53）和增殖標(biāo)志物Ki-67(MKI67)是黃金標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)常使用。

免疫組織化學(xué)(IHC)在區(qū)分不同腫瘤類型方面起著至關(guān)重要的作用。下圖顯示了IDH1、ATRX和GFAP多重IHC-IF染色在不同膠質(zhì)瘤等級(jí)中的一些示例。

圖4a.星形細(xì)胞瘤中的ATRX和GFAP。星形細(xì)胞瘤的多重IHCIF染色顯示腫瘤細(xì)胞中的ATRX（核，紅色）和 GFAP（細(xì)胞 質(zhì)，綠色）免疫反應(yīng)性。圖4b.少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的ATRX和IDH1。間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的多重IHC-IF染色顯示腫瘤細(xì)胞中的ATRX（核，紅色）和IDH1（細(xì)胞質(zhì)，綠色）免疫反應(yīng)性。

圖4c.膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的ATRX和GFAP。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的多重IHCIF染色顯示腫瘤細(xì)胞中的ATRX（核，紅色）和GFAP （細(xì)胞質(zhì)，綠色）免疫反應(yīng)性。圖4d.膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的ATRX和IDH1。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行多重IHC-IF染色，顯示腫瘤細(xì)胞中的ATRX（紅色）和IDH1（綠色）免疫反應(yīng)性。

成人和兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤的獨(dú)特特征
WHO  CNS5  2021  腦腫瘤分類的一個(gè)重要更新是將彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤區(qū)分為成人型和兒童型，它們對(duì)治療和結(jié)果都有不同的反應(yīng)（圖5）。不同形式的膠質(zhì)瘤的區(qū)分主要基于形態(tài)特征；然而，IHC分析在區(qū)分不同腫瘤類型方面起著至關(guān)重要的作用，尤其是在腫瘤分化差的情況下。

 

 

圖5. 膠質(zhì)瘤根據(jù)細(xì)胞來源類型、分化程度和惡性程度進(jìn)行分類。膠質(zhì)瘤的類型、等級(jí)和分子特征決定了診斷和治療方案�；�于綜合分子分析，成人彌漫性浸潤性神經(jīng)膠質(zhì)瘤根據(jù)起源、異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、ATRX和1p/19q表達(dá)分為三個(gè)總體組。在兒科人群中，彌漫性膠質(zhì)瘤分為低級(jí)別膠質(zhì)瘤和高級(jí)別膠質(zhì)瘤。 

許多報(bào)告強(qiáng)調(diào)了成人和兒童膠質(zhì)瘤的顯著差異，主要基于組織學(xué)觀察、頻率、位置和病理譜。例如，小兒高級(jí)別膠質(zhì)瘤通常出現(xiàn)在成人疾病很少靶向的大腦區(qū)域。 小兒彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤更復(fù)雜，在分子上與成人不同。小兒神經(jīng)膠質(zhì)瘤通常分為低級(jí)別和高級(jí)別，其特點(diǎn)是局限性生長和頻繁的H3和BRAF基因融合或突變。 

另一方面，成人原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常見的PTEN突變和EGFR擴(kuò)增在兒童中不太常見（Pollack  2006）。此外，在成人中，繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤很少包含EGFR擴(kuò)增。TP53、CDKN2A和PIK3CA的突變?cè)诔扇撕蛢和�高�?jí)別膠質(zhì)瘤中很常見。此外，血小板衍生的生長因子受體-α(PDGFR-α)是高級(jí)別兒童膠質(zhì)瘤病灶放大的主要靶標(biāo)，可能是兒科人群的重要靶標(biāo)。 

基因拷貝數(shù)的改變可以顯著區(qū)分兒童和成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在兒科腫瘤中未發(fā)現(xiàn)IDH1熱點(diǎn)突變，突出了與成人繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子差異。1q染色體的頻繁增加以及7號(hào)染色體增加和10q缺失的較低頻率也清楚地區(qū)分了兒童期和成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤。 

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的蛋白質(zhì)組
膠質(zhì)瘤蛋白質(zhì)組在人類蛋白質(zhì)圖譜 (The Human Protein Atlas, HPA) 網(wǎng)站。它建立在癌癥基因組圖譜計(jì)劃 (TCGA) 提供的GBM數(shù)據(jù)之上，并將轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與基于抗體的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)相結(jié)合。 

轉(zhuǎn)錄組分析顯示所有人類基因（n=20090）中有72%（n=14370）在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中表達(dá)。圖6顯示了膠質(zhì)瘤中升高和預(yù)后（不利和有利）基因的數(shù)量。

 

圖6.膠質(zhì)瘤中升高的和預(yù)后基因。

高級(jí)別(GBM)和低級(jí)別膠質(zhì)瘤中最常見突變基因的分布表示為總病例 (n)的百分比。來源TCGA。膠質(zhì)瘤蛋白質(zhì)組是使用TCGA轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)和基于抗體的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)構(gòu)建的。它表明  895個(gè)基因在膠質(zhì)瘤中表達(dá)升高，其中267個(gè)被認(rèn)為具有預(yù)后意義。在預(yù)后基因中，200個(gè)與預(yù)后不良相關(guān)，67個(gè)與預(yù)后良好相關(guān)。 

對(duì)于不利基因，診斷時(shí)較高的相對(duì)表達(dá)水平會(huì)顯著降低患者的總體存活率。對(duì)于有利基因，診斷時(shí)較高的相對(duì)表達(dá)水平可顯著提高患者的總體生存率。圖7顯示了高級(jí)別(GBM)和低級(jí)別膠質(zhì)瘤中突變基因的不同組成。

圖7.高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤的突變基因組成不同高級(jí)別(GBM)和低級(jí)別膠質(zhì)瘤中最常見突變基因的分布表示為總病例(n)的百分比。

與GBM不良預(yù)后最顯著相關(guān)的前20個(gè)基因：

靶點(diǎn)	基因在生物體中的分布	預(yù)后p值	貨號(hào)
Anti-ADAM15	Intracellular, Membrane	5.83E-05	HPA011633
Anti-ARMC10	Intracellular, Membrane	8.90E-06	HPA011036
			HPA011057
Anti-CEND1	Membrane	4.38E-05	HPA042527
Anti-DBNL	Intracellular	2.12E-05	HPA020265
			HPA027735
Anti-EN2	Intracellular	1.74E-06	HPA045646
			HPA069809
Anti-FAM174A	Membrane	2.57E-06	HPA019539
Anti-KDELR2	Membrane	5.40E-05	HPA016459
Anti-LRRC61	Intracellular	1.11E-05	HPA019355
Anti-MED10	Intracellular	2.65E-05	HPA042795
			HPA054188
Anti-MGAT4B	Intracellular	6.15E-05	HPA012804
			HPA052134
Anti-PODNL1	Intracellular, Secreted	5.61E-08	HPA042807
Anti-PTPRN	Intracellular, Membrane	1.45E-07	HPA007152
			HPA007179
Anti-RPL39L	Intracellular	1.30E-06	HPA047105
Anti-RPP25	Intracellular	2.24E-05	HPA046900
Anti-SLC6A6	Membrane	5.75E-08	HPA016488
Anti-SPAG4	Intracellular, Membrane	6.31E-05	HPA048393
			HPA061789
Anti-STC1	Intracellular, Secreted	6.44E-05	HPA023918
Anti-TSPAN13	Membrane	3.56E-05	HPA007426
Anti-WFDC2	Intracellular, Secreted	3.04E-05	HPA042302
Anti-ZBED6CL	Intracellular	3.12E-05	HPA019724
			HPA055805

與GBM良好預(yù)后最顯著相關(guān)的前20個(gè)基因：

靶點(diǎn)	基因在生物體中的分布	預(yù)后p值	貨號(hào)
Anti-ARHGAP12	Intracellular	0.000136	HPA000412
Anti-CDYL	Intracellular	0.000153	HPA035578
Anti-ETNPPL	Intracellular	9.52E-05	HPA044546
			HPA072938
Anti-MARS2	Intracellular	0.000112	HPA035589
			HPA035590
Anti-MIER1	Intracellular	3.44E-08	HPA019589
			HPA050306
Anti-MTHFD2	Intracellular	0.000101	HPA049657
Anti-NEUROD1	Intracellular	0.000134	HPA003278
Anti-PATZ1	Intracellular	0.000106	HPA047893
Anti-RCOR3	Intracellular	1.35E-05	HPA007413
			HPA007621
			HPA071997
Anti-SAMD13	Intracellular	1.14E-08	HPA058929
Anti-SLC39A10	Intracellular, Membrane	1.46E-05	HPA036512
			HPA036513
			HPA066087
Anti-SOX21	Intracellular	8.79E-05	HPA048337
			HPA064084
			AMAb91309
			AMAb91311
Anti-STARD7	Intracellular	3.89E-06	HPA064958
			HPA064978
Anti-TBL1XR1	Intracellular	5.16E-05	HPA019182
Anti-ZBTB6	Intracellular	2.06E-05	HPA054111
			HPA076894
Anti-ZFP1	Intracellular	4.24E-05	HPA044916
			HPA062910
Anti-ZNF322	Intracellular	0.000128	HPA043161
			HPA046692
Anti-ZNF420	Intracellular	3.57E-05	HPA059675
Anti-ZNF639	Intracellular	5.45E-05	HPA049023
			HPA052163
Anti-ZNF821	Intracellular	0.00012	HPA036372
			HPA042742

膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境
腫瘤細(xì)胞與周圍腫瘤微環(huán)境（TME）之間的動(dòng)態(tài)相互作用在膠質(zhì)瘤的持續(xù)生長、增殖和侵襲、存活、逃避細(xì)胞死亡、代謝、遷移和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 

膠質(zhì)瘤TME具有高度異質(zhì)性，由多種癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞組成，包括內(nèi)皮細(xì)胞(EC)、免疫細(xì)胞、膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(GSC)和星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及非細(xì)胞成分，例如作為細(xì)胞外基質(zhì)  (ECM)  (Boyd  2021;  Yekula  2020)。已經(jīng)記錄了神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞和 TME之間的幾種細(xì)胞間通訊方式。在膠質(zhì)瘤  TME  中，細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞、生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、T 細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞進(jìn)行交流（Cole  2020；Radin 2020）。

 

圖8.了解動(dòng)態(tài)神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境對(duì)于開發(fā)新的免疫治療策略是必要的。

膠質(zhì)瘤細(xì)胞與正常的非腫瘤細(xì)胞共存。膠質(zhì)瘤細(xì)胞在缺氧免疫抑制TME中增殖，血管系統(tǒng)異常，細(xì)胞外基質(zhì)豐富而獨(dú)特，血腦腫瘤屏障受損。TME中的四種機(jī)制對(duì)于我們了解神經(jīng)膠質(zhì)瘤至關(guān)重要，對(duì)于開發(fā)新的治療策略（如免疫調(diào)節(jié)、血管生成、癌癥干細(xì)胞和耐藥性）至關(guān)重要。許多這些機(jī)制是相互依賴的，并帶有特定的分子特征。 

免疫調(diào)節(jié)
近年來，免疫療法已成為抗癌治療的主要選擇之一。然而，膠質(zhì)瘤免疫原性和微環(huán)境相互作用的復(fù)雜機(jī)制僅得到部分闡明（Desland  2020）。腫瘤細(xì)胞抑制局部和全身免疫反應(yīng)并劫持與TME交流的能力嚴(yán)重限制了治療效果。

免疫細(xì)胞是膠質(zhì)瘤TME的重要組成部分，因?yàn)樗鼈兛梢赃_(dá)到高達(dá)50%的腫瘤質(zhì)量含量。膠質(zhì)瘤中的免疫細(xì)胞開啟TME中的炎癥過程，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展（Gieryng  2017；Strepkos  2020）。同時(shí)，高級(jí)別膠質(zhì)瘤比低級(jí)別膠質(zhì)瘤具有更多的免疫抑制特征。

在免疫相關(guān)基因  ADORA2A中，CD160、CD276、NRP1和VTCN1在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中顯著過表達(dá)。在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，VTCN1、BTNL2和METTL21B過表達(dá)，而CD86、HAVCR2、LAIR1和VSIR的表達(dá)顯著降低。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞（MDSCs、Tregs和TAMs）的浸潤和骨髓細(xì)胞獲得促腫瘤表型（M2 表型分化和PDL-1和B7表達(dá)）。 

血管生成
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后不良的部分原因是藥物無法成功通過血腦腫瘤屏障。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是高度血管化的腫瘤，膠質(zhì)瘤的生長依賴于新血管的形成。血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞在特定信號(hào)的刺激下增殖、遷移和分化。

例如，高級(jí)別膠質(zhì)瘤的高代謝需求會(huì)產(chǎn)生缺氧區(qū)域，從而觸發(fā)PLVAP（血腦屏障破壞的血管標(biāo)志物）和血管生成的表達(dá)，導(dǎo)致異常血管的形成和功能失調(diào)的血腦腫瘤屏障。與瘤周正常組織相比，未成熟血管的標(biāo)記物 Endoglin(CD105)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的含量顯著高于正常組織。 

膠質(zhì)瘤癌癥干細(xì)胞和耐藥性
化療耐藥和復(fù)發(fā)是膠質(zhì)瘤患者管理中的主要問題，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)在很大程度上與腫瘤細(xì)胞在初始治療后從原發(fā)腫瘤內(nèi)和周圍的抗治療癌癥干細(xì)胞再生的能力有關(guān)。膠質(zhì)瘤癌干細(xì)胞(GSC)是高級(jí)膠質(zhì)瘤中不受控制的細(xì)胞生長的主要驅(qū)動(dòng)力，也是對(duì)治療的抵抗力。

GSCs通過一組核心的神經(jīng)發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子和癌基因發(fā)揮作用。高級(jí)別膠質(zhì)瘤顯示干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄升高，例如  ALDH1A1、EZH2、GFAP、SALL4、NANOG和POSTN。CD133、CD44、A2B5、CD15、CD171等分子表面標(biāo)志物也與膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性增加有關(guān)。

最后，給大家介紹幾個(gè)在不同級(jí)別的膠質(zhì)瘤中對(duì)相關(guān)TME標(biāo)志物的研究：

1.Chi3l1
人類腫瘤的表型可塑性可以通過激活上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程來驅(qū)動(dòng)，細(xì)胞通過該過程獲得可塑性并獲得干細(xì)胞的特性。

CHI3L1是一種分泌蛋白，作為干細(xì)胞狀態(tài)的調(diào)節(jié)劑，在膠質(zhì)瘤中高度表達(dá)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是高度血管化的腫瘤，膠質(zhì)瘤的生長依賴于新血管的形成。CHI3L1 被用作膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲、遷移和血管生成的標(biāo)志物。

圖9.用單克隆抗 anti-CHI3L1 (AMAb91777)染色的人類正常皮層（左）和星形細(xì)胞瘤（右）。樣本的熒光免疫組織化學(xué)圖像顯示星形細(xì)胞瘤（綠色）中有強(qiáng) 蛋白表達(dá)。細(xì)胞核由 DAPI 復(fù)染（藍(lán)色）。

2.METTL21B
TME，包括小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等骨髓細(xì)胞的浸潤，在膠質(zhì)瘤進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。膠質(zhì)瘤積累的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞是具有促腫瘤和抗腫瘤特性的混合細(xì)胞群，將抗原呈遞給CD4陽性T細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)屬于HLA II 類蛋白的HLADRA蛋白。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的HLA表達(dá)增加，有證據(jù)表明HLA家族可用作治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特定分子靶標(biāo)。

METTL21B參與細(xì)胞粘附、血管生成和細(xì)胞增殖。其表達(dá)與蛋白質(zhì)水平的膠質(zhì)瘤分級(jí)呈正相關(guān)。METTL21B通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1到M2的極化和調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤的免疫逃避并影響預(yù)后。盡管如此，METTL21B水平高的患者可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療有更好的反應(yīng)。由于其底物特異性，METTL21B是治療膠質(zhì)瘤的有希望的靶點(diǎn)。

下圖顯示了與對(duì)照相比，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞中METTL21B 的高表達(dá)以及活化的小膠質(zhì)細(xì)胞(HLA-DRA)的數(shù)量增加。 

圖10.使用anti-HLA-DRA單克隆AMAb91674（細(xì)胞質(zhì)，綠色）和anti-METTL21B多克隆HAP043020（細(xì)胞核，紅色）抗體對(duì)人類正常皮質(zhì)（左）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（右）樣本進(jìn)行多重IHC-IF染色。箭頭表示活化的小膠質(zhì)細(xì)胞（HLA-DRA陽性染色）。

3.SALL4
靶向GSCs是膠質(zhì)瘤臨床治療的一個(gè)極其重要的方面。對(duì)膠質(zhì)瘤GSC的更好理解為膠質(zhì)瘤發(fā)生過程中細(xì)胞的動(dòng)態(tài)交流提供了功能性見解，為診斷和治療創(chuàng)造了新的機(jī)會(huì)。

轉(zhuǎn)錄因子SALL4參與細(xì)胞增殖、凋亡、周期、侵襲、進(jìn)化和耐藥性。SALL4在膠質(zhì)瘤患者中過度表達(dá)，并與不良結(jié)果相關(guān)。SALL4通過加強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路（這是一種眾所周知的調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的通路，在膠質(zhì)瘤中顯著激活）發(fā)揮作用，從而降低腫瘤抑制因子PTEN的表達(dá)。 

 

圖11.SALL4在人和小鼠組織中的表征。使用anti-SALL4（AMAb91769）單克隆抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，顯示睪丸(A)、卵母細(xì)胞(B)和胚胎睪丸癌(C)人類組織中的生殖細(xì)胞中的核陽性，以及發(fā)育中大腦中的一部分細(xì)胞中的核陽性小鼠胚胎E11(D)。 

圖12. SALL4 在膠質(zhì)瘤樣本中的表達(dá)變多。使用anti-SALL4（AMAb91769）單克隆抗體（核，紅色）對(duì)人正常皮質(zhì)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本進(jìn)行多重IHC-IF染色。和anti-PTEN 單克隆抗體（AMAb91736 ）（細(xì)胞質(zhì)，綠色）。細(xì)胞核用DAPI（藍(lán)色）復(fù)染

4.EZH2/ALDH1A3/Shugoshin 2

轉(zhuǎn)錄因子EZH2在膠質(zhì)瘤中高度表達(dá)，是免疫治療的潛在靶點(diǎn)。 EZH2是一種組蛋白H3賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，可通過改變腫瘤抑制基因的表達(dá)來促進(jìn)包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種人類惡性腫瘤的腫瘤發(fā)生。膠質(zhì)瘤中的EZH2過表達(dá)與幾個(gè)免疫檢查點(diǎn)、細(xì)胞周期、DNA復(fù)制、錯(cuò)配修復(fù)、p53信號(hào)傳導(dǎo)和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞有關(guān)。 

醛脫氫酶ALDH1A3與細(xì)胞粘附和腫瘤侵襲相關(guān)，是膠質(zhì)瘤Mes亞型的標(biāo)志物。ALDH是與膠質(zhì)瘤惡性表型相關(guān)的癌癥干細(xì)胞的標(biāo)志物。在ALDH同種型中，ALDH1A3在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中比在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中過表達(dá)，而ALDH1A1在低級(jí)別中比在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中過表達(dá)。大多數(shù)  Mes亞型患者具有高ALDH1A3 mRNA表達(dá)，表明ALDH1A3是腦膠質(zhì)瘤Mes亞型的有用標(biāo)志物。 

Shugoshin 2在細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期進(jìn)程中至關(guān)重要。Shugoshin 2(SGO2)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用。數(shù)據(jù)顯示，SGO2表達(dá)與WHO對(duì)人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分級(jí)呈正相關(guān)。

圖13.使用anti-EZH2 (AMAb91752) （綠色，核）、anti-PARP1 (AMAb90959)（紅色，核）和anti-ALDH1A3 (AMAb91754)(藍(lán)色，細(xì)胞質(zhì))對(duì)人和膠質(zhì)母細(xì)胞細(xì)瘤胞、星瘤形、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤正常皮質(zhì)樣本進(jìn)行多重IHC-IF染色單克隆抗體。

圖14使用anti-EZH2(AMAb91750) （綠色，核）單克隆和anti-SGO2(HPA03516)對(duì)人正常皮質(zhì)和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本進(jìn)行多重IHC-IF染色（品紅色，核）多克隆抗體。

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