腫瘤標志物基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)在各種疾病研究中的應用
基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs) ——癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的主要驅(qū)動者！ MMPs 酶家族具有什么樣的結(jié)構(gòu)特征呢？在機體內(nèi)發(fā)揮什么樣的生理作用呢? 本文帶你全面了解基質(zhì)金屬蛋白酶家族！
01
MMPs：基質(zhì)金屬蛋白酶
基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一類需要 Ca2+、Zn2+ 等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶，能降解細胞外基質(zhì) (Extracellular matrix, ECM) 的各種蛋白質(zhì)組分。
MMPs 廣泛參與多種生理和病理過程，在細胞遷移、組織重塑、傷口愈合和維持 ECM 完整性等方面具有重要作用， MMPs 異常表達會導致組織損傷和疾病惡化。因此，MMPs 已成為臨床診斷和治療的重要指標和靶點，同時也成為藥物研發(fā)的一個重要方向。
MMP 家族結(jié)構(gòu)特點
基質(zhì)金屬蛋白酶家族是一類需要金屬離子作為輔助因子的大家族。每個 MMPs 都包含一個保守的蛋白酶結(jié)構(gòu)域。MMPs 的典型結(jié)構(gòu)包括大約 80 個氨基酸的 N 端酶原前肽結(jié)構(gòu)域、170 個氨基酸的金屬蛋白酶催化結(jié)構(gòu)域、可變長度的連接區(qū)和 C 端約 200 個氨基酸的血紅素蛋白結(jié)構(gòu)域。MMPs 通常以無活性的 pro-MMPs 形式產(chǎn)生，需要在生理條件下進行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在內(nèi)的各種蛋白酶裂解為活性形式[1][2]。
不同類型的 MMP 具有不同的特定結(jié)構(gòu)特征。這些不同的特定結(jié)構(gòu)特征在與其他分子的相互作用中起到關鍵作用，從而影響或決定 MMP 活性、底物特異性、細胞和組織定位。
根據(jù)作用底物以及片斷同源性的不同，MMP 家族可以分為六類：(1) 膠原酶; (2) 明膠酶; (3) 溶血素; (4) 基質(zhì)溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多種組織和細胞分泌產(chǎn)生，包括成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌、巨噬細胞和白細胞。真皮成纖維細胞和白細胞是 MMPs 的主要來源，尤其是 MMP-2。血小板是 MMP-1、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要來源，存在于大多數(shù)結(jié)締組織中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各種血管組織和細胞中表達[3]。
02
MMPs：疾病中的應用
MMPs 是一類具有重塑細胞外基質(zhì)蛋白功能的酶。在正常生理狀態(tài)下，MMPs 對胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、組織重塑、免疫應答和防御機制等各種正常生理過程至關重要。MMPs 異常表達會導致組織損傷和疾病惡化。MMPs 在許多疾病診斷、治療和預后評估中具有重要作用，已成為藥物研發(fā)的重要靶點。
MMPs 在癌癥中的應用
MMPs 幾乎能降解 ECM 中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關鍵性作用，MMPs 被認為是該過程中重要的蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促進癌癥轉(zhuǎn)移和侵襲方面具有重要作用。這些 MMP 家族蛋白酶是細胞外基質(zhì)降解的關鍵因素，已成為抗癌藥物開發(fā)的重要靶點。
MMPs 在炎癥性疾病中的應用
MMPs 在白細胞外滲和穿透組織方面起著至關重要的作用，同時也是炎癥性疾病發(fā)生的關鍵。MMPs 不僅能促進白細胞遷移到組織中引起組織損傷，還會產(chǎn)生正常蛋白質(zhì)的免疫原性片段，這些片段可能會使自身免疫性疾病加劇[7]。
此外，許多報道暗示 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 參與類風濕和骨關節(jié)炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展。
03
小結(jié)
通過上面的介紹，我們不僅學習了 MMPs 在正常生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下的功能，而且還探討了 MMPs 在各種疾病下的生理學意義，希望大家對 MMPs 家族有更深入的了解~
參考文獻：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
[2] Opdenakker, G, and J Van Damme. “Cytokines and proteases in invasive processes: molecular similarities between inflammation and cancer.” Cytokine vol. 4,4 (1992): 251-8.
[3] Cui, Ning et al. “Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases.” Progress in molecular biology and translational science vol. 147 (2017): 1-73.
[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.
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MMPs：基質(zhì)金屬蛋白酶
基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一類需要 Ca2+、Zn2+ 等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶，能降解細胞外基質(zhì) (Extracellular matrix, ECM) 的各種蛋白質(zhì)組分。
MMPs 廣泛參與多種生理和病理過程，在細胞遷移、組織重塑、傷口愈合和維持 ECM 完整性等方面具有重要作用， MMPs 異常表達會導致組織損傷和疾病惡化。因此，MMPs 已成為臨床診斷和治療的重要指標和靶點，同時也成為藥物研發(fā)的一個重要方向。
MMP 家族結(jié)構(gòu)特點
基質(zhì)金屬蛋白酶家族是一類需要金屬離子作為輔助因子的大家族。每個 MMPs 都包含一個保守的蛋白酶結(jié)構(gòu)域。MMPs 的典型結(jié)構(gòu)包括大約 80 個氨基酸的 N 端酶原前肽結(jié)構(gòu)域、170 個氨基酸的金屬蛋白酶催化結(jié)構(gòu)域、可變長度的連接區(qū)和 C 端約 200 個氨基酸的血紅素蛋白結(jié)構(gòu)域。MMPs 通常以無活性的 pro-MMPs 形式產(chǎn)生，需要在生理條件下進行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在內(nèi)的各種蛋白酶裂解為活性形式[1][2]。
圖 1. MMP 亞型及其結(jié)構(gòu)[1]。
不同類型的 MMP 具有不同的特定結(jié)構(gòu)特征。這些不同的特定結(jié)構(gòu)特征在與其他分子的相互作用中起到關鍵作用，從而影響或決定 MMP 活性、底物特異性、細胞和組織定位。
根據(jù)作用底物以及片斷同源性的不同，MMP 家族可以分為六類：(1) 膠原酶; (2) 明膠酶; (3) 溶血素; (4) 基質(zhì)溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多種組織和細胞分泌產(chǎn)生，包括成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌、巨噬細胞和白細胞。真皮成纖維細胞和白細胞是 MMPs 的主要來源，尤其是 MMP-2。血小板是 MMP-1、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要來源，存在于大多數(shù)結(jié)締組織中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各種血管組織和細胞中表達[3]。
圖 2. 表達 MMPs 的基質(zhì)細胞[4]。
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MMPs：疾病中的應用
MMPs 是一類具有重塑細胞外基質(zhì)蛋白功能的酶。在正常生理狀態(tài)下，MMPs 對胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、組織重塑、免疫應答和防御機制等各種正常生理過程至關重要。MMPs 異常表達會導致組織損傷和疾病惡化。MMPs 在許多疾病診斷、治療和預后評估中具有重要作用，已成為藥物研發(fā)的重要靶點。
MMPs 在癌癥中的應用
MMPs 幾乎能降解 ECM 中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關鍵性作用，MMPs 被認為是該過程中重要的蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促進癌癥轉(zhuǎn)移和侵襲方面具有重要作用。這些 MMP 家族蛋白酶是細胞外基質(zhì)降解的關鍵因素，已成為抗癌藥物開發(fā)的重要靶點。
MMPs 在炎癥性疾病中的應用
MMPs 在白細胞外滲和穿透組織方面起著至關重要的作用，同時也是炎癥性疾病發(fā)生的關鍵。MMPs 不僅能促進白細胞遷移到組織中引起組織損傷，還會產(chǎn)生正常蛋白質(zhì)的免疫原性片段，這些片段可能會使自身免疫性疾病加劇[7]。
此外，許多報道暗示 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 參與類風濕和骨關節(jié)炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展。
圖 3. MMPs 在炎癥疾病中的作用[8]。
MMPs 在心血管疾病中的應用
在心血管疾病中，機體循環(huán)系統(tǒng)和微循環(huán)系統(tǒng)實時動態(tài)地進行血管和微血管結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，這一過程涉及 MMPs 基因表達和 pro-MMPs 活化的精確調(diào)控。
圖 4. MMPs 在血管病理學中的作用[1]。
在心血管疾病的病理進程中，MMPs 參與動脈粥樣硬化及斑塊破裂。MMP-1、MMP-3 和 MMP-12 參與粥樣斑塊成份的吸收和沉積過程。
此外，MMP-2 和 MMP-9 在慢性腎臟疾病中發(fā)揮作用。動脈粥樣硬化的疾病進展與 MMP-2 和 MMP-9 介導的平滑肌細胞增殖和遷移直接相關。MMP-9 還被提議作為阿爾茨海默病和 2 型糖尿病治療靶點。神經(jīng)元 MMP-9 通過控制樹突棘的形狀和興奮性突觸的功能參與突觸的可塑性，從而在學習、記憶和皮層可塑性中發(fā)揮關鍵作用。如果釋放不當，MMP-9 會導致多種腦部疾病，包括癲癇、精神分裂癥、自閉癥、腦損傷、中風、神經(jīng)退行性變、疼痛、腦腫瘤等。MMP-1 與 MMP-12 基因多態(tài)性與缺血性腦中風相關。
MMPs 在研究中的應用
MMPs 降解 ECM 中的各種蛋白質(zhì)底物，包括膠原蛋白和彈性蛋白。MMPs 促進細胞增殖、遷移和分化，并在血管生成、細胞凋亡和組織修復中發(fā)揮作用。此外，MMPs 還可以影響細胞表面的生物活性分子，調(diào)節(jié)各種細胞和信號通路。
MCE 公司合成的 MMPs 重組蛋白產(chǎn)品，在探索 MMPs 相關的生理和病理研究中顯示出優(yōu)勢。
例如，在 Houyu Wang 等人使用 MMP9 (購自Medchemepress) 切割肽接頭與抗VEGF 抗體（aV）結(jié)合，釋放的抗體和 VEGF 適配體 (Ap) 共同抑制了 VEGF 活性，最終證明了殘留的 DNA origami 可以有效地清除 ROS，減少 CNV 位點的氧化應激，從而最大限度地發(fā)揮抑制新生血管形成的協(xié)同作用。
圖 5. 利用 MMP9 或 MMP9+抑制劑治療 aV-cL-Ap-rDOS[9]。
(A) aV-cL-Ap-rDOS 組裝示意圖。rDOS 和 aV-cL-Ap-rDOS的(B) DLS 和 (C) zeta 電位。(D) 使用 MMP9 和MMP9+ 抑制劑的不同方式處理后 aV-cL-Ap-rDOS 釋放的 aV 水平[9] (MMP-9 購自Medchemepress)。03
小結(jié)
通過上面的介紹，我們不僅學習了 MMPs 在正常生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下的功能，而且還探討了 MMPs 在各種疾病下的生理學意義，希望大家對 MMPs 家族有更深入的了解~
| 產(chǎn)品推薦 |
| MMP-2 Protein, Human (HEK293) (HY-P73296) MMP-2蛋白是一種多功能金屬蛋白酶，參與血管重塑、血管生成、組織修復、腫瘤侵襲、炎癥和動脈粥樣硬化斑塊破裂等生理過程。除了降解細胞外基質(zhì)蛋白外，它還作用于非基質(zhì)蛋白，促進血管收縮。MMP-2 Protein, Human (HEK293) 是重組的 MMP-2 蛋白，由 HEK293 表達，不帶標簽。 |
| MMP-9 Protein, Human (HEK293) (HY-P73300) MMP-9是MMP蛋白家族的重要成員，在發(fā)育和組織重塑等生理過程中調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)。它涉及關節(jié)炎和轉(zhuǎn)移。MMP-9 蛋白, Human (HEK293) 是重組的 MMP-9 蛋白，由 HEK293 表達，不帶標簽。MMP-9 Protein, Human (HEK293) 全長 688 個氨基酸，分子量為 80-95 kDa。 |
| MMP-12 Protein, Human (HY-P74744) MMP-9 蛋白是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，對于局部細胞外基質(zhì)蛋白水解和白細胞遷移至關重要。提示其可能參與骨破骨細胞吸收。MMP-9 Protein, Mouse (HEK293, His) 是重組的 MMP-9 蛋白，由 HEK293 表達，帶有 C-10*His 標簽。 |
| MMP-1 Protein, Human (HEK293, His) (HY-P70250) MMP-1 蛋白作為一種酶，能夠在螺旋結(jié)構(gòu)域內(nèi)的特定位點裂解 I、II 和 III 型膠原蛋白。此外，它還具有針對 VII 型和 X 型膠原蛋白的溶解活性。MMP-1 蛋白, Human (HEK293, His) 是重組的 MMP-1 蛋白，由 HEK293 表達，帶有 C-6*His 標簽。MMP-1 Protein, Human (HEK293, His) 全長 450 個氨基酸，分子量為 49-61 kDa。 |
| Stromelysin-1/MMP-3 Protein, Human (HEK293, His) (HY-P70139) Stromelysin-1/MMP-3 蛋白是一種多功能金屬蛋白酶，可降解多種細胞外基質(zhì)成分并激活生長因子、纖溶酶原和 MMP9 等分子。它被釋放到 ECM 中并通過纖溶酶級聯(lián)被激活。Stromelysin-1/MMP-3 Protein, Human (HEK293, His) 是重組的 Stromelysin-1/MMP-3 蛋白，由 HEK293 表達，帶有 C-6*His 標簽。Stromelysin-1/MMP-3 Protein, Human (HEK293, His) 全長 460 個氨基酸，分子量約為 ~60 kDa。 |
| MMP-13 Protein, Human (HEK293) (HY-P702527) MMP-13 蛋白在細胞外基質(zhì)蛋白，尤其是纖維狀膠原、纖連蛋白、TNC 和 ACAN 的降解中發(fā)揮作用。它可裂解三螺旋膠原蛋白，優(yōu)先裂解 II 型膠原蛋白，還可以靶向其他膠原蛋白類型。MMP-13 Protein, Human (HEK293) 是重組的 MMP-13 蛋白，由 HEK293 表達，不帶標簽。 |
| MMP-8 Protein, Human (HEK293, His) (HY-P72507) MMP-8，也稱為基質(zhì)金屬蛋白酶-8 或膠原酶-2，因其酶促能力而聞名，特別是其分解纖維狀 I、II 和 III 型膠原蛋白的能力。這種酶活性表明 MMP-8 在富含膠原蛋白的組織（如結(jié)締組織、軟骨和骨）的重塑和周轉(zhuǎn)中發(fā)揮著重要作用。MMP-8 蛋白, Human (HEK293, His) 是重組的 MMP-8 蛋白，由 HEK293 表達，帶有 C-10*His 標簽。MMP-8 Protein, Human (HEK293, His) 全長 447 個氨基酸，分子量約為 approximately 64.09 kDa。 |
| MMP-7 Protein, Rat (P. pastoris, His) (HY-P700574) MMP-7 蛋白是一種具有多功能底物降解能力的酶，作用于酪蛋白、明膠（I、III、IV 和 V 型）和纖連蛋白。作為一種多功能基質(zhì)金屬蛋白酶，MMP-7 有助于組織重塑和更新，包括原膠原酶激活，證明其在調(diào)節(jié)膠原代謝中的作用。MMP-7 Protein, Rat (P. pastoris, His) 是重組的 MMP-7 蛋白，由 P. pastoris 表達，帶有 N-6*His 標簽。 |
| MMP-7 Protein, Rat (P. pastoris, His) (HY-P73807) MMP-9 蛋白是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，對于局部細胞外基質(zhì)蛋白水解和白細胞遷移至關重要。提示其可能參與骨破骨細胞吸收。MMP-9 Protein, Mouse (HEK293) 是重組的 MMP-9 蛋白，由 HEK293 表達，不帶標簽。 |
參考文獻：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
[2] Opdenakker, G, and J Van Damme. “Cytokines and proteases in invasive processes: molecular similarities between inflammation and cancer.” Cytokine vol. 4,4 (1992): 251-8.
[3] Cui, Ning et al. “Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases.” Progress in molecular biology and translational science vol. 147 (2017): 1-73.
[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.
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