2024 年上半年 (截止至 6 月 14日) FDA 共批準(zhǔn) 18 款新藥，其中小分子化合物有 13 種。在這篇文章中，小 M 將結(jié)合公開資料，帶大家盤一盤備受關(guān)注的幾個(gè)小分子藥物。

▐  Tovorafenib (TAK-580, MLN 2480) 

• 原研公司：Day One  

• 適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤

Tovorafenib 是一種可口服的、腦滲透性、具有選擇性的廣譜的 Raf 抑制劑，旨在針對(duì) MAPK 信號(hào)通路中的關(guān)鍵酶，用于治療復(fù)發(fā)或難治性兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤。

圖 1. Tovorafenib 作用機(jī)制^[1]。

ALK 是原發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤 (NB) 中最常見的體細(xì)胞突變基因，尤其是在高危類別中。
RAS-MAPK 通路作為 ALK 激活的主要下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，也在 NB 中頻繁發(fā)生突變。在復(fù)發(fā)樣本中尤其如此，在近 80% 的此類高度治療耐藥性腫瘤中檢測(cè)到了該通路的激活突變。因此 RAS-MAPK 通路抑制劑可作為 NB 新靶向治療方法。
▐  Nogapendekin alfa inbakicept-pmln

• 原研公司：ImmunityBio  

• 適應(yīng)癥：膀胱癌

Nogapendekin alfa inbakicept-pmln 是一種白細(xì)胞介素 15 (IL-15) 受體激動(dòng)劑，與卡介苗 (BCG) 聯(lián)合用于治療對(duì) BCG 無反應(yīng)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (NMIBC) 成人患者，這些患者伴有或不伴有乳頭狀腫瘤的原位癌 (CIS)。

圖 2. IL-15 介導(dǎo)的抗腫瘤作用機(jī)制^[2]。

在 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞以及 NK 細(xì)胞的表面，IL-15 通過 IL-15 受體 α 反式呈遞至常見的 IL-2/IL-15 受體 (βc 和 γc)。當(dāng) nogapendekin alfa inbakicept-pmln 與其受體結(jié)合時(shí)，免疫抑制 Treg 細(xì)胞不會(huì)增殖；相反，NK、CD8+ 和記憶 T 細(xì)胞會(huì)增殖并被激活。因此，Nogapendekin alfa inbakicept-pmln 增強(qiáng)人體對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，具有強(qiáng)大的抗癌作用。
▐  Resmetirom (MGL-3196)

• 原研公司：Madrigal Pharmaceuticals Inc  

• 適應(yīng)癥：脂肪性肝炎

Resmetirom 是一種可口服的甲狀腺激素受體-β (THR-β) 的部分激動(dòng)劑 ，它是肝臟中的主要甲狀腺激素受體，通過刺激該受體起作用，從而降低肝臟中的甘油三酯水平。肝臟中高水平的脂質(zhì)與 NASH 以及肝腫脹、纖維化和肝硬化等癥狀有關(guān)。Resmetirom 可用于治療患有中度至晚期肝臟瘢痕（纖維化）的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的成年人，但不能用于治療肝硬化。

圖 3. Resmetirom 作用機(jī)^[3]。

Resmetirom 可激活 THR-β 并調(diào)節(jié)幾種基因的表達(dá)，這些基因可促進(jìn)從外部來源 (CPT1) 吸收游離脂肪酸，以及增加從頭脂肪生成 (ACC1、FAS) 和脂肪吞噬產(chǎn)生的內(nèi)部游離脂肪酸的產(chǎn)生和吸收。線粒體生物合成 (CPT1a、mcad、PDk4、UCP2) 的增加和不健康線粒體的線粒體自噬增加了處理和燃燒增加的游離脂肪酸的能力。雖然由于 HMGCoA 還原酶的上調(diào)而產(chǎn)生膽固醇增加，但膽汁酸合成通過增加 CYP7A1 和排泄而增加，肝臟對(duì) LDL 的吸收通過誘導(dǎo) LDL-R 而增加。因此，脂肪酸 β-氧化、線粒體生物合成、從頭脂肪生成、膽固醇和膽汁酸合成均增加，而 LDL 膽固醇水平降低。

▐  Aprocitentan

• 原研公司：Idorsia  

• 適應(yīng)癥：高血壓

Aprocitentan 是雙重 ET_A /ET_B  拮抗劑, 與其他抗高血壓藥物聯(lián)合用于治療高血壓，以降低成年患者的血壓 (BP)。

圖 4. Aprocitentan 治療高血壓的作用機(jī)制^[4]。 

內(nèi)皮素通路在高血壓中發(fā)揮著重要的作用，內(nèi)皮素-1 (ET-1) 是人體心血管系統(tǒng)中內(nèi)皮素 (ET) 家族的主要同工型。它由血管內(nèi)皮細(xì)胞大量產(chǎn)生，用于維持血管張力和對(duì)不同刺激作出反應(yīng)。在血管中，ET-1 通過兩種受體起作用： ET_A  受體和  ET_B  (ET_B1  + ET_B2) 受體，它們位于血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上，通過誘導(dǎo)血管收縮或血管舒張來調(diào)節(jié)血壓。Aprocitentan 作為一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，可抑制蛋白質(zhì)內(nèi)皮素-1 與內(nèi)皮素 A 和內(nèi)皮素 B 受體結(jié)合從而達(dá)到治療目的。
▐  Givinostat

• 原研公司：Italfarmaco

• 適應(yīng)癥：6 歲及以上患者的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (DMD)

Givinostat 是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療 DMD 所有遺傳變異患者的非甾體類藥物。它是一種組蛋白脫乙酰酶 (HDAC) 抑制劑，抑制 HDAC1 和 HDAC3，通過靶向致病過程來減少炎癥和肌肉流失。用于治療 6 歲及以上患者的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (DMD)。

圖 5. Givinostat 在 DMD 中的作用機(jī)^[5]。

線粒體功能障礙是 DMD 最早的缺陷之一，線粒體生物合成障礙逐漸加重，與過氧化物酶體增殖激活受體-γ 輔激活因子 1α (PGC-1α) 啟動(dòng)子的去乙�；�增加有關(guān)。Givinostat 可抑制此類組蛋白去乙酰化，從而積極改變 PGC-1α 啟動(dòng)子的表觀遺傳特征，維持線粒體生物合成和氧化纖維類型轉(zhuǎn)換。

▐  Danicopan

• 原研公司：Achillion Pharmaceuticals Inc

• 適應(yīng)癥：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥引起的血管外溶血

Danicopan 是一種選擇性的口服活性 Factor D 抑制劑，對(duì) Factor D 具有高結(jié)合親和力，Danicopan 能夠防止旁路途徑介導(dǎo)的溶血和補(bǔ)體 C3 蛋白在紅細(xì)胞上的沉積，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥引起的血管外溶血。

圖 6. Factor D 信號(hào)通路^[6]。

Danicopan (ACH-4471) 可抑制補(bǔ)體 (APC) 活性的替代途徑，具有阻斷陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿 (PNH) 和非典型溶血性尿毒癥綜合征 (aHUS) 的補(bǔ)體替代途徑的潛力。

▐  Mavorixafor

• 原研公司：X4 Pharmaceutials

• 適應(yīng)癥：WHIM 綜合征

Mavorixafor是一種口服生物可利用的 CXC 趨化因子受體 4 (CXCR4) 拮抗劑，用于治療 WHIM 綜合征 (疣、低丙種球蛋白血癥、感染和骨髓纖維化)。

圖 7. CXCR4 信號(hào)通路^[7]。

Mavorixafor 可阻斷 CXCR4 配體、基質(zhì)衍生因子-1α (SDF-1α)/CXC 趨化因子配體 12 的結(jié)合 (CXCL12)。SDF-1/CXCR4 在白細(xì)胞進(jìn)出骨髓室的運(yùn)輸和歸巢中發(fā)揮作用。WHIM 綜合征患者中發(fā)生的 CXCR4 受體基因功能突變導(dǎo)致對(duì) CXCL12 的反應(yīng)性增加以及骨髓中白細(xì)胞的滯留。Mavorixafor 抑制與 WHIM 綜合征相關(guān)的野生型和突變 CXCR4 變體對(duì) CXCL12 的反應(yīng)。

▐  Vadadustat

• 原研公司：Akebia Therapeutics, Inc.

• 適應(yīng)癥：慢性腎病引起的貧血

Vadadustat 是一種可口服的、 HIF-脯氨酰-4-羥化酶 (PH)1、PH2 和 PH3 的可逆抑制劑。該活性導(dǎo)致 HIF-1α 和 HIF-2α 的穩(wěn)定和核積累轉(zhuǎn)錄因子，并增加促紅細(xì)胞生成素 (EPO) 的產(chǎn)生。用于治療已接受透析至少三個(gè)月的成人慢性腎病 (CKD) 引起的貧血。

圖 8. 缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成機(jī)制^[8]。

HIF-PHI 可激活 HIF 氧感應(yīng)通路，可有效糾正和維持非透析和透析依賴性 CKD 患者的血紅蛋白水平。除了通過增加內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生來促進(jìn)紅細(xì)胞生成外，HIF-PHI 還可降低鐵調(diào)素水平并調(diào)節(jié)鐵代謝，從而提高總鐵結(jié)合能力和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，并可能減少靜脈補(bǔ)鐵的需要。

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Tovorafenib (TAK-580, MLN 2480) Tovorafenib (TAK-580, MLN 2480) 是一種可口服的，具有選擇性的廣譜的 Raf 抑制劑。

Inbakicept Inbakicept 是一種二聚體人 IL-15 受體 α (IL-15 Ra) sushi 結(jié)構(gòu)域/人 IgG1 Fc 融合蛋白，是一種 IL-15 超級(jí)激動(dòng)劑復(fù)合物。Inbakicept 能夠與 IL-15 抗體 Nogapendekin alfa 以 1:2 的比例形成復(fù)合物 N-803 (Nogapendekin alfa inbakicept)。

Resmetirom (MGL-3196) 是一種高選擇性甲狀腺激素受體 β (THR-β) 激動(dòng)劑，其 EC50 值為 0.21 μM。

Aprocitentan (ACT-132577) 是 Macitentan 的主要活性代謝物，Aprocitentan 是雙重 ETA/ETB 拮抗劑，IC50 分別為 3.4 nM 和 987 nM。

Givinostat（ITF-2357） 是 HDAC 抑制劑，抑制 HDAC1 和 HDAC3，IC50 分別為 198 nM 和 157 nM。

Danicopan (ACH-4471) 是一種選擇性的口服活性 factor D 抑制劑，對(duì) factor D 具有高結(jié)合親和力，其 Kd 值為 0.54 nM。 Mavorixafor (AMD-070) 是一種有效的，可口服的 CXCR4 拮抗劑，能夠拮抗 125I-SDF 與 CXCR4 結(jié)合，IC50 值為 13 nM。 Vadadustat 是一種可滴定口服的缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶 (HIF-PH) 抑制劑。Vadadustat 是一種促紅細(xì)胞生成劑，在動(dòng)物慢性腎臟疾病模型中，有用于研究貧血的潛力。

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