藥物研發(fā)可謂是 “千呼萬喚始出來”，那么問題來了，好不容易獲得的 “寶貝” 藥物又該如何安全準確地送往 “目的地” ？本期小 M 為你詳細解讀藥物遞送這波“大生意”！
 

藥物遞送是指將藥物化合物輸送至人體目標部位或靶器官以實現(xiàn)所需治療效果。簡單來說，藥物遞送就好比如今熱火朝天的快遞行業(yè)，飽含科研心血的藥物化合物就是 “快遞” ，而最終的 “目的地” 則是人體目標部位或靶器官。

藥物也和 “快遞” 一般，什么零食類、美妝類、電子產(chǎn)品類……種類不唯一。幾十年前，小分子藥物是主要的治療藥物，隨著時間的推移，新一代的治療方法，包括蛋白質(zhì)和肽、單克隆抗體 (mAb)、核酸和活細胞療法，提供了新的治療功能 (圖 1)[1]。

表 1. 五類常用藥物療法的優(yōu)勢及局限/挑戰(zhàn)^[1]。

 Tips：

(1) 活細胞是最新一代的療法。例如，多能干細胞可以恢復和治愈組織；重新編程的免疫細胞可以利用免疫系統(tǒng)進行疫苗接種和癌癥治療；微生物可以與微生物組相互作用來調(diào)節(jié)粘膜免疫、代謝過程和慢性炎癥過程。

(2) 活細胞也可以被改造。如 2017 年獲得臨床批準的嵌合抗原受體（CAR）T 細胞，是針對特定癌癥相關抗原的基因工程細胞毒性 T 細胞。

當然，各類治療藥物帶來新功能的同時也為藥物遞送帶來了新的挑戰(zhàn)，這也推動了藥物遞送策略的不斷發(fā)展。

“快遞” (藥物) 已準備就緒，接下來就是加工！像易碎物品要加泡沫處理等等。藥物遞送要更復雜些，通常要運用藥物制備、給藥途徑、位點靶向特異性、代謝和毒性的相關原理，優(yōu)化藥物療效和安全性，從而提高患者服藥的便利性和依從性[2]。

簡單來說，治療藥物的藥物遞送也需要加工處理，策略大致分為 3 種：藥物修飾，微環(huán)境修飾和藥物遞送系統(tǒng)。當然，無論哪種策略都必須是在不影響安全性的情況下提高療效。

▐ 其一：藥物修飾

藥物修飾的目的是調(diào)節(jié)藥物與體內(nèi)分子、細胞和組織之間以及藥物與其靶位點之間的相互作用，從而可以對藥物在體內(nèi)的輸送進行一定程度的把控，以實現(xiàn)其預期功能。藥物修飾可用于改善所有類別治療的遞送。

藥物的修飾包括: (1) 對其結(jié)構(gòu) (例如官能團、氨基酸或核酸骨架) 的化學改變; (2) 與已知部分或靶向配體的綴合 (圖 1)[1]。 

• 對小分子來說，其理化性質(zhì)可通過引入已知分子實體或直接改變分子本身的化學結(jié)構(gòu)而進行調(diào)控，比如 Lidocaine 和 Fentanyl。
• 對于肽類和蛋白藥物，PEG 修飾可改善藥物循環(huán)時間和免疫原性，如長效制劑甘精胰島素 Lantus，德谷胰島素 Tresiba。其胰島素單體可緩慢釋放，從而模仿自然宿主介導的胰島素分泌，減少注射頻率和低血糖風險，并改善血糖控制。
• 抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 同樣得益于小分子和抗體藥物修飾技術(shù)的進步，如 Brentuximab vedotin，ADC 通過結(jié)合單克隆抗體實現(xiàn)對靶抗原的特異性和高細胞毒性藥物的遞送 (圖 2)[3]。

圖 2. 抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 的一般作用機制^[3]。

(a) ADC 與靶細胞上的抗原結(jié)合。(b) 抗原-ADC 復合物通過受體介導的內(nèi)吞作用內(nèi)化，在大多數(shù)情況下，從早期內(nèi)體轉(zhuǎn)運到溶酶體。(c) 在溶酶體中，內(nèi)部環(huán)境可能使連接體或單抗骨架不穩(wěn)定，導致細胞毒性成分解離并在細胞質(zhì)中自由循環(huán)。當前 ADC 的大多數(shù)細胞毒性成分要么與 DNA 的小凹槽結(jié)合并誘導鏈斷裂 (d)，要么與微管蛋白結(jié)合，導致微管斷裂 (e)。(f) 這兩個過程都會導致細胞凋亡。

 

• 核酸療法也受益于偶聯(lián)策略。例如 GalNAc-siRNA 偶聯(lián)物 Givosiran，是 FDA 批準的基于 GalNAc-siRNA 技術(shù)的RNAi 治療劑。GalNAc 偶聯(lián)可增加 siRNA 靶器官積累和促進其細胞攝取。Givosiran 靶向并降解肝臟 ALAS1 mRNA，減少 ALAS1 蛋白的產(chǎn)生，從而防止有毒的 δ-氨基乙酰丙酸和 PBG 的積累[4]。
• 對活細胞療法的修飾主要集中于: (1) 通過基因工程改變細胞功能; (2) 將細胞體外暴露于外部刺激以促進表型分化或抗原呈遞給免疫細胞; (3) 通過偶聯(lián)藥物 (細胞搭便車) 修飾細胞表面以增強治療作用。例如，可利用自然細胞歸巢過程并使用活細胞作為主動遞送載體，將循環(huán)血細胞上的納米顆粒“背包”可以直接遞送至疾病部位[5][6]。

▐ 其二：微環(huán)境調(diào)控

微環(huán)境修飾是一種廣泛的藥物遞送策略，一方面微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可通過改變局部 pH  值來增強小分子、生物制劑和核酸藥物在體液中的溶解度。

例如:  (1) 小分子藥物 Ciprofloxacin，與乳酸一起配制，通過 pH 調(diào)節(jié)來提高其溶解度; (2) 蛋白質(zhì)和多肽等需滲透增強劑、皮下分散增強劑和其他環(huán)境調(diào)節(jié)劑來促進生物制劑的全身吸收; (3) 對于核酸藥物，使用 pH 調(diào)節(jié)劑并引入細胞穿透肽和陽離子脂質(zhì)來改善細胞內(nèi)攝取、內(nèi)體逃逸和細胞核靶向。 

 

另一方面微環(huán)境調(diào)節(jié)劑還可用于改變阻礙藥物的作用過程，提高其在患病組織中的療效。如使用改造的 pH 調(diào)節(jié)劑來抑制蛋白質(zhì)水解，提高蛋白質(zhì)和多肽在生理液體中的穩(wěn)定性。對于細胞療法，CAR T 細胞的早期臨床試驗構(gòu)建了一種組成型信號細胞因子受體  C7R 與腫瘤定向嵌合抗原受體 (CAR) 共表達來來重建免疫抑制腫瘤微環(huán)境并支持 T 細胞擴增[1][7][8]。

▐ 其三：藥物遞送系統(tǒng)

說到藥物遞送系統(tǒng)。大家腦海中想到的可能是納米脂質(zhì)顆粒、細胞外囊泡等等，且慢，這些是藥物載體。專業(yè)術(shù)語“藥物遞送系統(tǒng)”是指藥物制劑，例如片劑、膠囊、軟膏和溶液等[9]。

目前，大多制劑可隨時間控制藥物釋放，即控釋藥物遞送系統(tǒng) (以下所講藥物遞送均為可控釋)。這些系統(tǒng)包括基于四種控釋機制 (溶解、擴散、滲透和離子交換) 的水凝膠和聚合物植入物，以及微粒和納米顆粒。藥物遞送系統(tǒng)的核心優(yōu)勢是物理保護藥物免受不良環(huán)境的影響。

 

圖 4. 藥物遞送系統(tǒng)演變示意圖^[1]。
 

對藥物及其微環(huán)境的修飾可以調(diào)整和優(yōu)化藥物的活性，藥物輸送系統(tǒng)則可以將藥物修飾和環(huán)境修飾進行整合應用(圖 5)[1]。
如圖 5 所示，以小分子藥物為基礎進行優(yōu)化，加入乙醇作為滲透促進劑制成的透皮貼劑 Duragesic (Fentanyl); 肽類藥物經(jīng)過 PEG 修飾并輔以滲透增強劑制成的口服 Rybelsus (Semaglutide)，可調(diào)節(jié)微環(huán)境以緩沖局部胃 pH 值或積極改善肽或蛋白質(zhì)的跨細胞吸收。
由抗體藥物 Trastuzumab和分散增強劑 Hyaluronidases 結(jié)合組成的皮下注射劑 Herceptin Hylecta ，使用透明質(zhì)酸酶遞送人源化抗體 Trastuzumab，通過透明質(zhì)酸降解促進其在皮下空間的增強分散，從而允許更大的注射體積和隨后的全身吸收。

 

圖 5. 整合藥物修飾和環(huán)境修飾的藥物遞送系統(tǒng)^[1]。
 

 

當然藥物遞送離不開藥物遞送載體，靜脈注射藥物 Onpattro 即通過脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 系統(tǒng)內(nèi)體逃逸，促進化學修飾的 RNA 藥物在靜脈給藥后進入靶細胞 (肝細胞) 的細胞質(zhì)。

此外，以新興的活細胞療法為基礎制成的 SIG-001 緩沖懸浮液，采用表達 hFVIII 的基因工程化上皮細胞，并經(jīng) Afibromer 基質(zhì)封裝為膠囊球，通過微創(chuàng)的腹腔鏡手術(shù)植入腹部進行治療[10][11]。


 藥物遞送載體：
目前常用的藥物遞送載體有人工載體和天然載體。
(1) 人工載體：例如脂質(zhì)體、聚合物載體、膠束和其他納米顆粒，能夠進行多樣化的生物醫(yī)學應用。其可通過添加表面修飾 (包含親水聚合物、靶向部分等)、包含刺激響應功能 (例如酶、pH、近紅外光或磁響應) 來控制，或?qū)ζ湮锢韰��?shù) (例如尺寸、形狀) 進行修改。
(2) 天然載體：例如細胞外囊泡 (包括外泌體、胞外體、微泡、膜囊泡和凋亡小體等)、病毒載體、還有常見的細胞藥物遞送載體如紅細胞、免疫細胞、干細胞和腫瘤細胞等[12]。
 

本期小 M 為大家介紹了常見的五種治療藥物，以及三種藥物遞送策略，順帶為大家簡單介紹了藥物傳遞系統(tǒng)中的常用遞送載體。種種策略，目的都是為了更好地實現(xiàn)藥物分子遞送。小 M 提醒大家做實驗前，要充分調(diào)研文獻，結(jié)合經(jīng)驗選擇最適合自己的實驗設計思路！

DOPE-GA DOPE-GA 可用于制備脂質(zhì)體，用于藥物遞送的研究。

eGFP mRNA-LNP eGFP mRNA-LNP 是一種包含 eGFP mRNA 的脂質(zhì)納米粒 (LNP)，適用于 RNA 傳遞、翻譯效率、細胞活力等檢測。

BCN-exo-PEG2-maleimide BCN-exo-PEG2-maleimide 是含有 2 個 PEG 單元的 ADC Linker。其馬來酰亞胺基團 (-Maleimide) 在水介質(zhì)中會發(fā)生降解，并在藥物遞送研究中得到應用。

DOBAQ DOBAQ 是一種陽離子脂質(zhì)，是一種對 pH 值敏感的脂質(zhì)。DOBAQ 可用于脂質(zhì)體應用于藥物遞送。

DOPE-NHS DOPE-NHS 是一個連接子。DOPE-NHS 可用于將多肽與外泌體或者可能的其他基于膜的納米顆粒結(jié)合。DOPE-NHS 可用于藥物遞送。

HP-β-CD HP-β-CD ((2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin) 是廣泛使用的藥物遞送載體，可提高穩(wěn)定性和利用度。

 

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參考文獻：
[1] Vargason AM, et al. The evolution of commercial drug delivery technologies. Nat Biomed Eng. 2021 Sep;5(9):951-967.   
[2] Tiwari G, et al. Drug delivery systems: An updated review. Int J Pharm Investig. 2012 Jan;2(1):2-11.    
[3] Sievers EL, et al. Antibody-drug conjugates in cancer therapy. Annu Rev Med. 2013;64:15-29.    
[4] Li J, et al. Nonclinical Pharmacokinetics and Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of Givosiran, the First Approved N-Acetylgalactosamine-Conjugated RNA Interference Therapeutic. Drug Metab Dispos. 2021 Jul;49(7):572-580.   
[5] Anselmo AC, et al. Delivering nanoparticles to lungs while avoiding liver and spleen through adsorption on red blood cells. ACS Nano. 2013 Dec 23;7(12):11129-37.   
[6] Anselmo AC, et al. Cell-mediated delivery of nanoparticles: taking advantage of circulatory cells to target nanoparticles. J Control Release. 2014 Sep 28;190:531-41. 
[7] Shum T, et al. Constitutive Signaling from an Engineered IL7 Receptor Promotes Durable Tumor Elimination by Tumor-Redirected T Cells. Cancer Discov. 2017 Nov;7(11):1238-1247.  
[8] Yeku OO, et al. Armored CAR T-cells: utilizing cytokines and pro-inflammatory ligands to enhance CAR T-cell anti-tumour efficacy. Biochem Soc Trans. 2016 Apr 15;44(2):412-8.    
[9] Park H, et al. Evolution of drug delivery systems: From 1950 to 2020 and beyond. J Control Release. 2022 Feb;342:53-65.    
[10] Kulkarni JA , et al. On the role of helper lipids in lipid nanoparticle formulations of siRNA. Nanoscale. 2019 Nov 21;11(45):21733-21739.    
[11] Amy D Shapiro, et al. First-in-Human Phase 1/2 Clinical Trial of SIG-001, an Innovative Shielded Cell Therapy Platform, for Hemophilia Α. Blood,Volume 136, Supplement 1,2020,Page 8,ISSN 0006-4971 . 
[12] Herrmann IK, et al. Fuhrmann G. Extracellular vesicles as a next-generation drug delivery platform. Nat Nanotechnol. 2021 Jul;16(7):748-759.