抑制劑以及抗體偶聯物在免疫檢查點中的作用
圖片來源于 American Association for Cancer Research (https://www.aacr.org/)
EGFR、ALK、HER2 等抗癌研究“老牌”靶點依舊熱門，免疫檢查點 PD-1/PDL-1 熱度不減，DNA 損傷和修復及其經典靶點 PARP1 也力爭一席之地。除此之外，腸道微生物是近兩年備受關注的領域，2021 AACR 年會上，科研人員們也開設了專題討論腸道微生物組與免疫檢查點之間的聯系。
Hot 靶點知多少
EGFR (表皮生長因子受體)：EGFR 在結合特異性配體后，受體 TK 活性激活，導致 EGFR 細胞內結構域自磷酸化，從而觸發(fā)下游信號級聯轉導，包括 Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 和 STAT 途徑。在大多數非小型肺癌 (NSCLC) 中，EGFR 存在過表達或者突變的現象。目前，EGFR 的耐藥性仍是重點關注問題，本次大會，研究者們也對耐藥性的探討和聯合治療方案進行了大量的探討。同時，第四代 EGFR TKI BLU-701 和 BLU-945 靶向耐藥性的良好研究成果備受關注。
ALK (間變性淋巴瘤激酶)：ALK 的致癌激活發(fā)生在多種惡性腫瘤中。在大多數情況下，ALK 會由于染色體重排而異常激活。然而 ALK 的耐藥性突變一直是個問題。 新一代 ALK 抑制劑 NUV-655 具有腦滲透性，對多種 ALK 點突變，如 G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A 和 G1202R/L1198F 都高度敏感，在 2021 AACR 年會上，其可喜的臨床前結果也已經被公布。
靶向 KRAS[2]
KRAS：KRAS 是酪氨酸激酶受體 (包括 EGFR) 下游的信號轉導因子。突變的 KRAS 可以在沒有 EGFR 信號傳導的情況下，自動激活 Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR 和 RalGEF/Ral 途徑，使惡性腫瘤進一步發(fā)展。一直以來，KRAS 難成藥都是個問題，但在 2013 年，KRASG12C 突變體靶向口袋被報道后，2019 年 KRASG12C 抑制劑 AMG 510 被報道，從此，KRAS 的研究勢頭一路猛漲。
然而，這次大會上，Dana-Farber 癌癥研究所 Mark M. Awad 的一項報告揭露了 KRASG12C 抑制劑需要探索和解決的實際問題——不可避免的耐藥性，不同的基因組和組織學機制使癌癥患者對 KRASG12C 共價抑制劑產生耐藥性，通過聯合 KRASG12C 抑制和有效的激酶抑制劑或 SHP2 抑制劑，使獲得性基因組突變、擴增和重排具有靶向治療的可能。
HER2：HER2 是乳腺細胞上的受體，有助于控制健康的乳腺細胞如何生長，分裂和自我修復。大約 20% 的乳腺癌患者過表達 HER2，其實在胰腺癌，結腸癌，卵巢癌等癌癥中，HER2 也有過表達現象。
靶向腫瘤的單克隆抗體 (mAb) 與各種刺激物結合可激活抗原呈遞細胞可以殺死腫瘤。首次披露的 HER2 免疫刺激抗體偶聯物 (ISAC) BDC-1001，正是由靶向 HER2 的曲妥珠單抗 (Trastuzumab) 與一種特異性 TLR7/8 激動劑偶聯組成，旨在很大程度地發(fā)揮潛在的抗-免疫系統(tǒng)的腫瘤反應，為 ADC 的開發(fā)提供了一種新思路。而另一種新披露的 HER2 靶向藥物 HER2-TTC (BAY 2701439)，是一種靶向的釷軛合物 (抗體偶聯釷-227)。
PARP：PARP 家族在許多 DNA 修復途徑中起作用，同源重組修復 (HR) 缺陷的腫瘤細胞高度依賴 PARP 介導的 DNA 修復，PARP 抑制劑 (PARPi) 能誘導 HR 缺陷的癌細胞發(fā)生周期阻滯和凋亡。AACR 上首次披露的新藥 AZD5305 是下一代高選擇性 PARP1 抑制劑，具有顯著的 PARP1-DNA 捕獲活性，不與 PARP2 活性或 PARP 家族其他成員的結合，在臨床前模型中具有增強的抗癌功效和安全性。
PD-1：PD-1/PDL-1 途徑的抑制代表了許多癌癥類型的治療方法的突破，AACR 上公布的研究成果中，雙抗“百花齊放”，但 PD-1 雙抗仍然最“扛打”。
在 AACR 上“新藥”研討會上，首次披露了的小分子 INCB086550，是一種有效、選擇性的，具有口服活性的 PD-1 抑制劑，正是基于與結合 PDL-1 并阻斷 PD-1/PDL-1 相互作用的機制。首次披露的靶向 PD-1 蛋白 PD1-IL2v 融合蛋白，也是通過阻止 PD-1 與 PDL-1 的結合發(fā)揮作用的。與 PD -1 組合的免疫檢查點也表現出巨大潛力，如 PD-L1/CTLA-4、PD-1/TGFβ 。
同時，新藥披露研討會上也有一些其他常見靶點如 CDK2、mTORC1、YAP1、cKIT 的抑制劑。
新方向將引領新潮流？
■ 染色體不穩(wěn)定性
大會設立專題集中討論了染色體不穩(wěn)定性在癌癥中的作用。大約 80％ 的人類腫瘤中觀察到染色體不穩(wěn)定，而有絲分裂畸變和染色體不穩(wěn)定是癌癥的標志，并且染色體的不穩(wěn)定性會促進腫瘤的進化，想更好地了解癌癥產生的原因就需深入探索細胞 DNA 修復和 DNA 損傷應答反應。許多研究已經表明，通過干涉 DNA 損傷與修復途徑，開發(fā)抗癌作用的分子十分可行，針對 DDR 靶標的抑制劑 (如 PARP、Aurora 激酶、Wee1 和 ATM/ATR) 在臨床前模型中已顯示出活性。
■ T 細胞又火了？
T 細胞療法已成為癌癥治療的主要手段之一。AACR 全體會議探討了一些新的方法，包括增強抗腫瘤 T 細胞功能的方法以及消除作用于腫瘤微環(huán)境的免疫抑制因子和細胞，為新一輪成功的癌癥免疫療法鋪平了道路。除此之外，會議還重點討論了“T 細胞耗竭”，進一步加深對 T 細胞抗癌功能的理解。
■ 腸道微生物與腫瘤
腸道菌群通過分泌各種不同代謝物作用于機體，進而調節(jié)機體的生理過程。腸道菌群已經成為科研領域的研究熱點，涉及領域之廣泛，最近幾年的研究主要集中在腸道菌群與多種疾病發(fā)生和發(fā)展的聯系，如心血管疾病、肥胖、糖尿病、癌癥、神經系統(tǒng)疾病等。微生物群與免疫系統(tǒng)之間有著很強的聯系和相互作用，AACR 大會也詳細討論了腸道菌群與免疫檢查點抑制劑 (ICI) 的反應之間的關聯。
■ 患者來源的類器官指向新的研究途徑
類器官是細胞衍生的體外 3D 器官模型，可在模擬內源性細胞組織和器官結構的環(huán)境中研究生物學過程，例如細胞行為、組織修復以及對藥物或突變的反應。
在 Expanded patient-derived models point toward new treatment paths 專題研討會上，哈佛醫(yī)學院的 Joan S. Brugge 博士說“腫瘤的適應性反應因腫瘤類型和初始藥物治療而異。早期臨床試驗已經使用異體移植模型 (PDX) 實時跟蹤適應性反應，并調整藥物治療以適應腫瘤細胞的變化，但是適應性藥物治療在廣泛的臨床應用中不切實際�，F患者來源的類器官 (PDO) 模型被用于轉化型研究 (Translational research) 和概念驗證 (Proof-of-concept trials) 試驗，以研究腫瘤特異性生物標志物和可靶向的適應性反應。”
這么多的新老靶點和新方向，您認為哪個會引領抗癌研究新潮呢？其實，無論靶點還是方向的研究，都是人類抗癌研究的重要成果。
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參考文獻
1. AACR ANNUAL MEETING 2021.
2. Liu P, et al. Targeting the untargetable KRAS in cancertherapy. Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879
