作者：Todd Sasser，布魯克BioSpin美洲應(yīng)用負(fù)責(zé)人，高級(jí)NMI應(yīng)用專家
 
在過(guò)去的5～10年間，多模式成像已成為藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)研究人員分析工具箱的重要組成部分。但目前在臨床前階段使用的技術(shù)自有其淵源，并已在早期臨床研究和常規(guī)人體診斷中得到驗(yàn)證。

在這里，我們將重點(diǎn)介紹這些成像方式中或許是最常用，且應(yīng)當(dāng)是最靈敏、最定量化的一種，它被稱為PET/CT，即正電子發(fā)射斷層掃描（PET）與X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）的結(jié)合。簡(jiǎn)單地說(shuō)，PET被用于人體內(nèi)分子過(guò)程的可視化：系統(tǒng)檢測(cè)由正電子放射配體間接發(fā)射的伽馬射線對(duì)，該配體則通過(guò)生物活性放射性示蹤劑引入人體。CT掃描從不同角度對(duì)掃描物體進(jìn)行的大量X射線測(cè)量，并用計(jì)算機(jī)對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行處理，生成被掃描物體特定區(qū)域的橫截面圖像，用戶可以在不切割物體的情況下看到物體內(nèi)部。

由此產(chǎn)生的配準(zhǔn)后圖像提供了必要的知識(shí)，有助于跨越臨床前與臨床的界限，即臨床前證據(jù)被認(rèn)為足以將某個(gè)候選新藥推升到人體臨床研究第一位的那個(gè)點(diǎn)。

影像學(xué)簡(jiǎn)史
影像學(xué)的早期發(fā)展主要集中在人體的臨床應(yīng)用上。20世紀(jì)50年代，物理學(xué)家Gordon Brownell和神經(jīng)外科醫(yī)生William Sweet創(chuàng)建了一套用于檢測(cè)腦腫瘤的系統(tǒng)。大約20年后，Edward Hoffman、Michael M. Ter-Pogossian和Michael E. Phelps于1973年在華盛頓大學(xué)建造了第一臺(tái)用于人體研究的PET相機(jī)。Phelps通常被認(rèn)為是PET發(fā)明者，并因其貢獻(xiàn)而榮獲了1998年恩里科·費(fèi)米總統(tǒng)獎(jiǎng)。一批重要的技術(shù)發(fā)展，包括放射性示蹤劑、探測(cè)器和儀器幾何結(jié)構(gòu)方面的顯著改進(jìn)，催生了一系列更為完善的儀器，這些早期的發(fā)展已得到了廣泛的探討。¹


2000年，David Townsend和Ronald Nutt的PET/CT掃描儀被《時(shí)代》雜志評(píng)為年度醫(yī)學(xué)發(fā)明。在這種背景下，藥物研究人員很快就意識(shí)到，成像技術(shù)可以應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)。它們有可能提高人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，并為選擇最有可能成功的候選藥物或停止開(kāi)發(fā)最終可能失敗的藥物提供更好的決策依據(jù)。
 
理論與實(shí)踐
PET通常通過(guò)靜脈注射（iv）放射性示蹤劑（與放射性同位素結(jié)合的分子）創(chuàng)建受試者的三維（3D）圖像。載體分子可以與體內(nèi)特定的蛋白質(zhì)、受體和生物分子信號(hào)通路結(jié)合，以量化特定的生物活性。放射性同位素，通常是氟-18（¹⁸F）或碳-11（¹¹C），產(chǎn)生與周圍電子相互作用的正電子，導(dǎo)致兩個(gè)粒子的湮滅和兩個(gè)光子（伽馬射線）的釋放。這些光子以相反的方向（約180°）發(fā)射，并由PET掃描儀中的探測(cè)器接收，以繪制體內(nèi)放射性核素的分布圖。
成功的藥物開(kāi)發(fā)依賴于理解動(dòng)態(tài)生物學(xué)過(guò)程、基因表達(dá)、酶和蛋白質(zhì)活性、疾病的進(jìn)展與治療、生物分布以及新藥的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的能力。多模式成像設(shè)備PET/CT提供了一種既可以繪制藥物隨時(shí)間推移在全身的路徑圖，又可以監(jiān)測(cè)療效并確定其是否適合臨床應(yīng)用的手段。如何選擇在藥物開(kāi)發(fā)范疇內(nèi)最適合的成像方法，應(yīng)基于在解決臨床領(lǐng)域類似問(wèn)題時(shí)應(yīng)用到何種技術(shù)這一思路。
相關(guān)技術(shù)考慮包括靈敏性、空間分辨率、時(shí)間分辨率、靶點(diǎn)特異性和造影劑的生物分布。重要問(wèn)題之一是確保信號(hào)反映的是組織表型，而非主要反映血流、血管通透性或其它可能影響示蹤劑攝取的變量。實(shí)際考慮還包括成本、可用性和安全性。
 
強(qiáng)大的腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)
臨床前研究人員有興趣了解腫瘤發(fā)展的生物學(xué)、腫瘤對(duì)癌癥治療的反應(yīng)以及藥物毒性。PET/CT等成像技術(shù)可以揭示不同腫瘤類型的進(jìn)展機(jī)制，以及治療對(duì)它們產(chǎn)生的影響。

相比正常細(xì)胞，許多癌癥細(xì)胞伴隨著更高的代謝速率，因此，使用PET和注射的放射性標(biāo)記葡萄糖類似物示蹤劑，如¹⁸F-脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG），可以量化葡萄糖攝取，并檢測(cè)腫瘤負(fù)荷。該方法還可用于識(shí)別分子生物標(biāo)記物，為癌癥檢測(cè)和治療反應(yīng)評(píng)估做出貢獻(xiàn)。PET/CT用于確定¹⁸F-FDG的聚集區(qū)，獲得半定量標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV），有助于對(duì)腫瘤性質(zhì)的診斷。血流是另一項(xiàng)重要標(biāo)志，腫瘤血管化有可能區(qū)分非腫瘤性和腫瘤性病變。
癌癥常常是聯(lián)合藥物療法的靶標(biāo)。這些方案可以處理多個(gè)分子靶點(diǎn)，并減少產(chǎn)生耐藥性的機(jī)會(huì)。在一項(xiàng)研究中，研究人員使用臨床前PET/CT成像監(jiān)測(cè)不同療法組合的¹⁸F-FDG腫瘤攝�。�?jiǎn)为?dú)放療（Rad）、放療加替莫唑胺（Tmz）、放療加米非司酮（Mife），以及Rad加Mife加Tmz。²所有數(shù)據(jù)都是在三模式小動(dòng)物PET/SPECT/CT系統(tǒng)上使用多動(dòng)物傳輸系統(tǒng)（多動(dòng)物傳輸系統(tǒng)——MATS，和Bruker Albira II，Bruker Biospin GmbH）采集的。
Rad加Tmz是神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的典型治療方案，但研究發(fā)現(xiàn)，使用Mife作為啟動(dòng)劑比其它療法組合更能抑制腫瘤生長(zhǎng)（圖1）。Mife的這種化學(xué)放射增敏作用的機(jī)制尚未能完全闡明，但這類研究有助于研究人員朝著改進(jìn)現(xiàn)有癌癥療法的方向邁出重要的一步。 圖1：PET/CT圖像顯示在治療起始日和25天后，四種療法組合中¹⁸F-FDG的腫瘤攝取。紅色箭頭表示起始日和第25天的腫瘤位置，綠色箭頭表示棕色脂肪組織（BAT）中典型的¹⁸F-FDG攝取位置。依據(jù)知識(shí)共享協(xié)議許可（https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/）從參考文獻(xiàn)[2]中復(fù)制。
 
 
總結(jié)
PET/CT成像的發(fā)展使生理學(xué)、藥理學(xué)和生物化學(xué)檢測(cè)在臨床前藥物開(kāi)發(fā)各階段中的價(jià)值得到持續(xù)提升。我們對(duì)目標(biāo)疾病的基本認(rèn)識(shí)已經(jīng)更加深入，疾病發(fā)展和療效的重要標(biāo)志正在被揭示出來(lái)并可被監(jiān)測(cè)�，F(xiàn)代先進(jìn)儀器的核素分子成像能力使藥物研究人員能夠通過(guò)臨床前研究來(lái)開(kāi)發(fā)潛在的藥物，從而更快、更有效地開(kāi)發(fā)未來(lái)的治療方法。

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參考文獻(xiàn)
1、Jones T和Townsend D（2017）；“正電子發(fā)射斷層成像的歷史和未來(lái)技術(shù)創(chuàng)新”； J Med Imaging (Bellingham)；4(1):011013. doi:10.1117/1.JMI.4.1.011013。
2、Llaguno-Munive M、Medina LA、Jurado R、Romero-Piña M、Garcia-Lopez P（2013）；“米非司酮改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植物的化學(xué)輻射反應(yīng)”；Cancer Cell International；13:29. https://doi.org/10.1186/1475-2867-13-29。 


關(guān)于作者
Todd Sasser博士是Bruker臨床前成像應(yīng)用負(fù)責(zé)人。他直接與各研究點(diǎn)合作，涉及感染成像、癌癥生物學(xué)和探針開(kāi)發(fā)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的PET應(yīng)用。Sasser博士曾就讀于利物浦大學(xué)和夏威夷大學(xué)，還是圣母大學(xué)的訪問(wèn)學(xué)者。