研究背景

脂肪微環(huán)境主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞組成，它們通過(guò)產(chǎn)生各種各樣的可溶性因子或細(xì)胞表皮因子來(lái)進(jìn)行密切交流。脂肪組織又主要分為白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT），尤其棕色脂肪組織是高度血管化的，這些脂肪血管具有多種重要功能。脂肪組織可以通過(guò)產(chǎn)生各種血管生成因子、細(xì)胞因子和脂肪因子來(lái)調(diào)節(jié)血管生成、血管存活、血管重塑和血液灌注等。大量證據(jù)表明VEGF通過(guò)與VEGFR2結(jié)合，誘導(dǎo)血管生成，血管滲透和其他血管功能。PDGF-CC通過(guò)與PDGFR-α二聚體或PDGFR-α/PDDGFR-β異源二聚體結(jié)合誘導(dǎo)動(dòng)物模型體內(nèi)的血管生成和血管平衡。

最新研究表明，寒冷刺激誘導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮顯著增加皮下白色脂肪組織褐化過(guò)程中的血管生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是褐化過(guò)程中血管生成的重要調(diào)節(jié)因子。類(lèi)似于寒冷刺激，由腎上腺素激動(dòng)劑β3引起的腎上腺素興奮也能產(chǎn)生類(lèi)似的褐化現(xiàn)象。PDGFR-α陽(yáng)性細(xì)胞具有獨(dú)特的細(xì)胞形態(tài)，并可以作為潛在的脂肪祖細(xì)胞在體內(nèi)外分化為白色或棕色脂肪細(xì)胞，這表明PDGFR-α具有重要功能。然而，目前對(duì)激活PDGFR-α信號(hào)通路能夠調(diào)控脂肪細(xì)胞分化的具體方式，特別是對(duì)PDGF-PDGFR-α信號(hào)通路對(duì)脂肪血管的功能調(diào)控作用尚不清楚。

本文證明了內(nèi)皮PDGF-CC參與調(diào)控米色脂肪的產(chǎn)熱機(jī)制，且該產(chǎn)熱機(jī)制與米色脂肪的血管生成相關(guān)。該成果發(fā)表在Nature Communications上，研究中所用的Affymetrix Mouse Gene 2.0 ST Array由上海伯豪生物技術(shù)有限公司提供。

研究思路

研究結(jié)果

1、腎上腺素激動(dòng)劑β3（CL）處理后，小鼠VEGF和UCP1表達(dá)上調(diào),WAT出現(xiàn)血管生成增加和褐化現(xiàn)象。

2、Ucp1-/-小鼠對(duì)CL處理引起的WAT的血管生成表型和褐化不敏感。

 

3、阻斷或敲除VEGFR2，小鼠WAT的血管生成和褐化顯著地受到了抑制，且UCP1表達(dá)下調(diào)。

4、VEGF功能獲得后小鼠WAT出現(xiàn)可誘導(dǎo)變米色，整體產(chǎn)熱顯著性提高。

5、芯片實(shí)驗(yàn)（CL處理及對(duì)照樣本）篩選到VEGF 下游基因Pdgf-c。

       敲除Pdgf-c后WAT褐化現(xiàn)象被抑制，血管生成未受影響。

6、PDGF-CC功能獲得后UCP1表達(dá)上調(diào)、能量消耗增加，說(shuō)明PDGF-CC能夠提高高脂飲食小鼠的胰島素敏感性。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PDGF-CC能夠誘導(dǎo)人和小鼠的PDGFR-α+細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞（這也與前人研究結(jié)果一致），這個(gè)過(guò)程上調(diào)了UCP1表達(dá)，說(shuō)明PDGFR-α參與了褐化過(guò)程。在正常人皮下脂肪組織分離的PDGFR-α+細(xì)胞中也得到同樣結(jié)果。

7、阻斷PDGFR后減弱了由CL引起的WAT褐化和產(chǎn)熱作用，同時(shí)證明PDGFR處于VEGF-VEGFR信號(hào)下游，通過(guò)與PDGF-CC結(jié)合誘導(dǎo)褐化現(xiàn)象。

小結(jié)

經(jīng)過(guò)一系列研究證明，CL處理后小鼠主要通過(guò)VEGF-VEGFR信號(hào)通路將信號(hào)傳遞到PDGF-CC，通過(guò)與PDGFRs結(jié)合，誘導(dǎo)WAT血管生成和褐化，此過(guò)程中，上調(diào)了UCP1表達(dá)，WAT產(chǎn)熱增強(qiáng)，同時(shí)提高小鼠葡萄糖耐受性和胰島素敏感度。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-CC可誘導(dǎo)已分化的小鼠和人白色脂肪祖細(xì)胞獲得米色表型。該研究結(jié)果對(duì)治療肥胖和代謝相關(guān)疾病具有指導(dǎo)意義。

原文出處：Seki T, Hosaka K, Lim S, Fischer C, Honek J, Yang Y, Andersson P, Nakamura M, Näslund E, Ylä-Herttuala S, Sun M, Iwamoto H, Li X, Liu Y, Samani NJ, Cao Y. Endothelial PDGF-CC regulates angiogenesisdependent thermogenesis in beige fat. Nat Commun.2016.