條件性恐懼模型是研究恐懼記憶的獲得 、儲存 、提取 、消退等過程 ， 以及這些過程的中樞機(jī)制的重要行為模型。此模型程序以典型的巴普洛夫條件反射為基礎(chǔ) ， 即先對動物進(jìn)行厭惡性刺激與中性刺激的聯(lián)結(jié)匹配訓(xùn)練（US － CS） ，其中厭惡性刺激即無條件刺激（Unconditioned Stimulus ，US ，如電擊） ，中性刺激即條件性刺激（Conditioned Stimulus ， CS ， 如燈光 、聲音或訓(xùn)練環(huán)境） ，當(dāng)動物再次接觸這個中性刺激時 ， 就會表現(xiàn)出條件性恐懼反應(yīng) 。 然而 ，若條件性線索反復(fù)單獨呈現(xiàn)，而不匹配厭惡性刺激時 ， 動物先前習(xí)得的對 CS 的條件性恐懼反應(yīng)會逐漸弱化 ， 這即是條件性恐懼的消退（CS － no US ） 。 目前條件性恐懼消退在臨床上的應(yīng)用多為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 （Post －traumatic Stress Disorder ，PTSD）的心理治療 ，即暴露療法。

大多數(shù)研究認(rèn)為 ，消退記憶并不是抹除了原有的 CS 與 US 之間的聯(lián)系 ， 而是形成一種 CS 和無 US的安全環(huán)境之間的新條件反射。 目前 ，對消退記憶形成的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制還不完全清楚 。 最近研究發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素 （NE）在記憶消退的長期維持中有重要作用，現(xiàn)對其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述 。

1 NE 對消退記憶的影響

NE 細(xì)胞信號系統(tǒng)在消退記憶學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。早期研究發(fā)現(xiàn) ，在逃避性抑制模型中 ，給予 NE 能夠增加消退成功幾率，同時阻滯 β 受體可以減弱消退記憶的形成，提示 NE 增加消退記憶學(xué)習(xí)是通過 β 受體信號系統(tǒng)起作用的，并且 NE 可通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)增強(qiáng)消退，破壞藍(lán)斑的 NE 神經(jīng)投射或者過度消耗藍(lán)斑中的 NE 可以抑制其對消退記憶的作用。 但是，抑制作用在某些條件下是不起作用的，提示 NE 在消退記憶學(xué)習(xí)中不一定起到?jīng)Q定性作用，只是在與 US 相關(guān)的 CS 變化時起到一種增強(qiáng)聯(lián)系的作用，包括獎賞記憶模型和恐懼記憶模型 。

近些年的研究更加側(cè)重于恐懼記憶的消退 ，在恐懼記憶消退前或消退后給予 NE 能藥物所得到的試驗結(jié)果是相反的 。在消退訓(xùn)練前系統(tǒng)注射 β 受體阻滯劑普萘洛爾可以抑制隨后環(huán)境性恐懼記憶的消退，但是對線索性恐懼記憶則不起作用。 在線索性恐懼記憶的消退過程中 ，普萘洛爾可以在減低恐懼記憶本身的同時不影響消退的效果。此外，給予促進(jìn) NE 釋放的 α２ 受體拮抗劑育亨賓可以促進(jìn)大鼠在不同環(huán)境中的消退，并具有劑量依賴性，而對于在原環(huán)境中的消退則沒有作用［７］，提示育亨賓可以增強(qiáng)動物對 CS 消退的學(xué)習(xí) 。我們的研究團(tuán)隊最近也發(fā)現(xiàn)，恐懼記憶鞏固的后期在背側(cè)海馬 CA１區(qū)注射 NE 可以促進(jìn)消退記憶的長期維持 。

大腦皮質(zhì) NE 投射主要由微小核團(tuán)藍(lán)斑發(fā)出，向杏仁核，海馬與中腦邊緣葉皮層投射，這些腦結(jié)構(gòu)參與消退記憶的學(xué)習(xí)與喚起。其中，杏仁核參與消退記憶的獲得，海馬控制 CS 喚起條件下消退記憶的表達(dá)，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)下邊緣 （InfralimbicMedial Prefrontal Cortex ，IL － mPFC ）在消退記憶的鞏固過程中起重要作用 ，并在隨后的消退記憶再喚起中發(fā)揮作用。 例如 ，在消退記憶喚起的過程中 ，IL － mPFC 神經(jīng)元存在短暫的高頻電活動。此外 ，IL － mPFC 抑制杏仁核向外投射。 因此，NE 可以通過上述這些腦結(jié)構(gòu)調(diào)控消退記憶的學(xué)習(xí)和喚起 。

研究認(rèn)為 IL － mPFC 是NE 調(diào)節(jié)恐懼記憶消退的關(guān)鍵區(qū)域。消退前在 IL － mPFC 微注射普萘洛爾可以降低消退效果 ， 表明 IL － mPFC 周圍組織 NE釋放在消退記憶形成中起著重要作用。離體細(xì)胞試驗證明 ，NE 可以增加 IL － mPFC 神經(jīng)元的興奮性，且通過 β 受體和環(huán)磷酸腺苷激酶起作用 。因此 ，在消退過程中，β 受體活動性增高可以增強(qiáng)恐懼記憶消退。消退訓(xùn)練后在 IL － mPFC 注射普萘洛爾對消退記憶的沒有任何效果，這種結(jié)果可以根據(jù)對藍(lán)斑的研究結(jié)果解釋，藍(lán)斑是腦內(nèi) NE 神經(jīng)投射的主要發(fā)出核團(tuán) 。藍(lán)斑神經(jīng)元對刺激呈階梯反應(yīng) ，強(qiáng)度越大的刺激反應(yīng)強(qiáng)度也越大。其實，藍(lán)斑神經(jīng)元對刺激的應(yīng)激強(qiáng)度的偶然性改變非常敏感，在消退過程中刺激的應(yīng)激強(qiáng)度也發(fā)生了從有到無的偶然性改變，這種神經(jīng)反應(yīng)過程的改變導(dǎo)致了試驗動物行為

變化。因此，藍(lán)斑神經(jīng)元在消退訓(xùn)練開始時對 CS的反應(yīng)很強(qiáng)烈。有研究表明，未經(jīng)訓(xùn)練試驗動物藍(lán)斑神經(jīng)元興奮性在訓(xùn)練的前幾分鐘呈現(xiàn)爆發(fā)式反應(yīng)，但當(dāng) CS 不在引起 US 反應(yīng)時，神經(jīng)元的興奮性即下降。在消退訓(xùn)練的早期 ，CS 引起的藍(lán)斑 NE釋放對隨后的消退記憶的形成有關(guān)鍵性意義。然而，在消退記憶的后期，NE 的釋放不再能刺激細(xì)胞的 NE 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和增加神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性和細(xì)胞膜的可塑性。

2 消退記憶中去甲腎上腺素能系統(tǒng)的分子機(jī)制

NE 作用于消退記憶的機(jī)制是增加了神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性與細(xì)胞間突觸的可塑性，通過 β 受體和PKA 通路增加杏仁核 、海馬 、IL － mPFC 的神經(jīng)元興奮性起作用［２０］。NE 使細(xì)胞興奮性增加可以影響受體可塑性 。

NE 可以單獨激活 β 受體，但是還不足以激活海馬長時程增強(qiáng) （Long Term Potentiation ，LTP）作用，但是卻可以在閾下刺激時產(chǎn)生 LTP。此外，β 受體可以介導(dǎo) AMPA 受體 GluR１磷酸化，增加 AMPA受體的嵌入和 LTP 的形成 ，減低了記憶形成的閾值。在杏仁核，情緒記憶可以產(chǎn)生長期的神經(jīng)元興奮性，這種興奮性是 NE 信號系統(tǒng)激活的結(jié)果。因此，NE 增強(qiáng)記憶的形成的原因是增加了相關(guān)腦結(jié)構(gòu)神經(jīng)元細(xì)胞的可塑性。消退訓(xùn)練時，CS 可以喚起 NE 的釋放。NE可以通過激活 β 受體進(jìn)一步激活下游的 cAMP 循環(huán)，cAMP 激活 PKA 通路從而調(diào)節(jié)受體可塑性。PKA 通過受體磷酸化和激活離子通道，促進(jìn) AMPA受體開放，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子CREB，間接激活

MAPK 通道，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯。在 IL － mPFC，相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯會影響消退記憶的鞏固。此外，這種信號激活可以促進(jìn)突觸調(diào)節(jié)及消退記憶的維持。雖然有明確證據(jù)表明NE 激活 β 受體增加消退記憶的形成，但也有證據(jù)顯示系統(tǒng)注射普萘洛爾阻斷 β 受體并沒有損害消退記憶。這是因為 NE 信號系統(tǒng)可以增加神經(jīng)元細(xì)胞興奮性 ，但是單獨注射普萘洛爾卻不能改變神經(jīng)元興奮性。此外 ，單獨使用 β 受體阻滯劑對 LTP 的產(chǎn)生也沒有影響。因此 β 受體阻滯劑不能干擾記憶的形成過程 ，但是提前注射 NE 卻可以增強(qiáng)記憶 。

3 臨床研究及應(yīng)用

消退訓(xùn)練是應(yīng)用于臨床最常見的治療病理性反應(yīng)過度的手段。在獎賞記憶領(lǐng)域 ，條件性反應(yīng)過度可以導(dǎo)致成癮,在厭惡性記憶領(lǐng)域，條件性恐懼反應(yīng)過度可以導(dǎo)致焦慮障礙。消退訓(xùn)練作為認(rèn)知行為療法已經(jīng)運(yùn)用于人類成癮治療。但是無論是人類和動物試驗中，消退記憶在降低復(fù)發(fā)中并沒有達(dá)到應(yīng)有的效果。 此外，消退理論是許多焦慮障礙的主要治療方法，包括恐怖癥，驚恐障礙 ，社交性焦慮，強(qiáng)迫癥 ，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。許多藥物可以影響消退訓(xùn)練的效果，現(xiàn)根據(jù)藥物分類對其臨床應(yīng)用研究進(jìn)行總結(jié) 。

３.１ 腎上腺素 β 受體拮抗劑 普萘洛爾和阿替洛爾是常見的 β 受體拮抗劑，用于治療焦慮障礙。許多試驗結(jié)果顯示 ，β 受體阻滯劑用于急性處理焦慮障礙及藥物戒斷引起的焦慮。還有一些初步證據(jù)顯示普萘洛爾與哌唑嗪治療 PTSD 有效，但在停止服藥后癥狀迅速反復(fù)�；�于前述臨床研究，普萘洛爾可以用來聯(lián)合消退訓(xùn)練治療慢性應(yīng)激障礙 ，增加消退訓(xùn)練的效果。在暴露于應(yīng)激環(huán)境下，高水平 NE 釋放可以讓創(chuàng)傷記憶過度再鞏固，導(dǎo)致 PTSD 。因此 ，有研究認(rèn)為在暴露在創(chuàng)傷環(huán)境后立刻使用普爾洛爾會阻礙創(chuàng)傷記憶的鞏固，從而防止 PTSD 的產(chǎn)生。Pitman等做了隨機(jī)雙盲對照研究，發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷后１個月 ，普萘洛爾組的創(chuàng)傷記憶明顯減低，在創(chuàng)傷后３個月，安慰劑組對創(chuàng)傷記憶的回憶明顯強(qiáng)于普萘洛爾組。Vaiva 等在急診室研究了在創(chuàng)傷后20h 內(nèi)給予普萘洛爾后對創(chuàng)傷回憶的差別 ， ２ 個月之后進(jìn)行評估 ，普萘洛爾組（11例）PTSD 患病率明顯比安慰劑組 （８ 例）低 。 Stein 等［創(chuàng)傷后48h內(nèi)對比了普萘洛爾（17 例） 、加巴噴�。�14例）和安慰劑組（17例）的創(chuàng)傷記憶 ， 在 1，4 ，8個月后進(jìn)行評估 ，并沒有發(fā)現(xiàn)任何差異。Stein 的試驗沒有發(fā)現(xiàn)普萘洛爾有效的證據(jù) ，可能是因為試驗本身的限制 ，在569 例患者中 ，只有 ８％ 患者愿意參與試驗，這種高拒絕率導(dǎo)致了試驗的選擇偏倚 。有試驗研究了慢性應(yīng)激障礙患者在暴露于恐懼環(huán)境后立刻給予普萘洛爾后患者的恐懼反應(yīng) 。 Bru‐net 等發(fā)現(xiàn) ，在9例 PTSD 患者中 ，喚起恐懼記憶前提前給予一次普萘洛爾，可以明顯減低患者1周之后創(chuàng)傷相關(guān)恐懼記憶的閃回 。 Morton 等對4例社會焦慮癥患者進(jìn)行了研究，４ 例患者進(jìn)行暴露療法的同時分別給予普萘洛爾 、苯二氮 類 、安慰劑及空白對照。與基線相比 ，在治療后第１天，4 例都有相關(guān)焦慮癥狀下降。然而，在第２天 ，不同組之間的差異都消失了，研究認(rèn)為普萘洛爾可以增加消退記憶的學(xué)習(xí) ，但是卻不能增加或者抑制隨后的消退記憶喚起。

３.２ 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素也可以增強(qiáng)記憶鞏固 ，β 受體阻滯劑抑制糖皮質(zhì)激素的記憶增強(qiáng)作用， 并且糖皮質(zhì)激素是通過 β 受體和 PKA 信號通路起作用。糖皮質(zhì)激素作用在投射于基底外側(cè)杏仁核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元細(xì)胞上，增加去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)。此外，糖皮質(zhì)激素還通過激活細(xì)胞內(nèi) cAMP － PKA 信號，提高 NE 信號系統(tǒng)的靈敏性。研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素有與普萘洛爾相同的作用。在社交恐懼癥患者中，在暴露于恐懼線索的測試之前給予糖皮質(zhì)激素，可以減低恐懼反應(yīng)。在應(yīng)激過程中靜脈給予皮質(zhì)醇 ，可以減少隨后的PTSD 癥狀。給蜘蛛恐懼癥暴露于蜘蛛圖片前給予皮質(zhì)酮或安慰劑，在后續(xù)測試中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮組的恐懼反應(yīng)明顯低于安慰劑組。因此 ，皮質(zhì)酮可以在暴露療法中減低焦慮，增加消退記憶的維持 。

３.３ 腎上腺素能藥物 既往研究顯示，育亨賓是可以引發(fā)焦慮障礙患者的焦慮癥狀 。 例如 ，育亨賓可以引發(fā) PTSD 和疼痛障礙患者的疼痛癥狀。 Cain等發(fā)現(xiàn)育亨賓可以延遲恐懼記憶消退 。 Power 團(tuán)隊研究了育亨賓對于幽閉恐懼癥的作用 ，在消退訓(xùn)練前1h 前給予育亨賓（12 例）和安慰劑（12 例） ，在消退訓(xùn)練中 ，兩組焦慮癥狀均降低 。 在后續(xù)測試中 ， 育亨賓組比安慰劑組的幽閉恐懼和焦慮癥狀降低更為明顯 。

4 總結(jié)

前述臨床研究及基礎(chǔ)研究表明 ，NE 調(diào)節(jié)消退記憶的理論有兩種方式應(yīng)用于臨床治療焦慮障礙。第一種通過系統(tǒng)注射 β 受體阻滯劑普萘洛爾降低 NE信號通路活性，在暴露于恐懼相關(guān)環(huán)境中時減低焦慮癥狀。在發(fā)生創(chuàng)傷事件后立即給予普萘洛爾,可以促進(jìn)癥狀快速恢復(fù) ，降低 PTSD 的發(fā)病率。 在慢性 PTSD 患者中激活創(chuàng)傷記憶后立即給予普萘洛爾 ， 會降低創(chuàng)傷記憶產(chǎn)生的焦慮。在消退訓(xùn)練之前給予普萘洛爾會降低消退訓(xùn)練中的焦慮癥狀 ，并減低無藥狀態(tài)下的焦慮癥狀。 急性大量給予糖皮質(zhì)激素可以減低恐懼環(huán)境產(chǎn)生的焦慮，阻礙 PTSD 的發(fā)展，增加消退訓(xùn)練的成功率 。第二種方式是通過系統(tǒng)注射育亨賓增加 NE 水平，從而調(diào)節(jié) NE 系統(tǒng)活動性。育亨賓可以增加焦慮水平，尤其是對患有疼痛障礙和 PTSD 的患者，經(jīng)常會導(dǎo)致疼痛和閃回。因此，聯(lián)合育亨賓和消退訓(xùn)練可以增加治療效果。消退訓(xùn)練前給予育亨賓可以增加恐懼記憶消退，并且在消退訓(xùn)練后立即給予 NE 也有效果，提示 NE 可以增強(qiáng)消退記憶的鞏固 。目前，雖然育亨賓作為藥物方法可能有其臨床應(yīng)用，但是其臨床試驗并沒有大量開展。因為臨床上消退訓(xùn)練并不能全部按計劃進(jìn)行 ，而且焦慮水平也可能比預(yù)期的高，造成了患者需要反復(fù)持續(xù)治療，或者在反復(fù)治療時患者并沒有相關(guān)焦慮減低的顯現(xiàn) ，無法成功消退。臨床研究的局限在于無法確保消退訓(xùn)練中消退是否成功 ，從而不能確認(rèn)藥物是否有效。