摘要 目的: 觀察扶正口服液( F Z Y ) 對藥物依賴小鼠條件性位置偏愛效應的影響。方法: 采用劑量遞增法皮下注射藥物結(jié)合條件性位置偏愛箱訓練、 建立條件性位置偏愛( C P P ) 小鼠模型。待小鼠UP逐漸消退后， 將小鼠隨機分組為生理鹽水組、 藥物組( 5 0  m 部k g ) 及扶正口服液低荊量、 中劑量和高劑量組( 劑量分別為1 , 2 , 4  m Uk g ) ， 給予相應藥物治療5d 后， 皮下注射氫化可的松( 5  m 酬k g ) 引燃UP效應， 觀察各組小鼠的行為表現(xiàn)。結(jié)果: 經(jīng)訓練的小鼠白箱停留時間明顯延長， 藥物誘導的小鼠C P P形成; 停用藥物1 2  d后， 藥物誘導的小鼠UP逐漸消退; 氫化可的松和藥物均能誘導再現(xiàn)小鼠C P P效應， 扶正口服液各劑量組均抑制小鼠C P P效應的再現(xiàn)。結(jié)論: 扶正口服液可有效抑制藥物依賴小鼠C P P效應。

關鍵詞: 扶正口服液/ 藥效學 條件性位里偏愛 藥物 氮化可的松

中圖分類號, R 2 8 5 . 5 文獻標志碼: B

    阿片類藥物成癮表現(xiàn)為身體依賴和精神依賴兩方面: 前者主要表現(xiàn)為停藥后戒斷癥狀的發(fā)生; 后者表現(xiàn)為用藥者欲求周期地或連續(xù)反復用藥， 以期追求歡愉感受。精神依賴是阿片類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的一種精神效應， 是濫用藥物者重復用藥( 或說復吸) 的主要原因。藥物渴求和復吸行為與記憶的激活、 應激條件下糖皮質(zhì)激素水平密切相關〔 1 - 2 1 。研究認為中藥戒毒能通過中藥復方的多靶點作用對患者進行全面調(diào)整和治療， 而且可針對復雜的、 多系統(tǒng)的稽延性戒斷癥狀和復吸的預防發(fā)揮較好的調(diào)整作用。扶正口服液是一種中藥戒毒制劑， 本文觀察了其對藥物依賴小鼠條件性位置偏愛效應的影響。

1 材料與方法

1 . 1 動 物

    昆明種小鼠，雌雄各半，雌、雄小鼠分籠飼養(yǎng)，體質(zhì)量( 2 2士 2 ) g

1 . 2 藥 物

    扶正口服液( 以下簡稱扶正液)。鹽酸藥物注射液

1 . 3 儀 器

    條件性位置偏愛箱由穿梭箱和位置偏愛視頻分析系統(tǒng)( 紅外接收系統(tǒng)及計算機數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)) 組成。穿梭箱外箱為暗箱， 其頂部設有: 可發(fā)出白光的照明裝置、 紅外跟蹤裝置及換氣扇; 內(nèi)箱是窄長方形的盒子， 頂部敞開， 箱壁平滑， 于中部設屏障格成兩箱并分別稱為黑箱、 白箱， 兩箱之間有通道， 黑箱內(nèi)壁為黑色， 底部鋪粗糙的底板， 白箱內(nèi)壁為白色， 底板光滑。位置偏愛視頻分析系統(tǒng): 以紅外追蹤裝置監(jiān)視實驗小鼠在位置偏愛箱中的活動， 并將該過程以視頻格式記錄于電腦中， 該軟件可對動物的活動軌跡進行分析， 記錄下動物的白箱停留時間等參數(shù)。

1 . 4 方 法

    采用條件位置偏愛箱進行實驗， 要求在安靜環(huán)境下進行。參照文獻[ 2 - 5 ] 建立藥物依賴C P P 及其消退和誘導復發(fā)。

1 . 4 . 1 適應環(huán)境階段

    實驗開始之前將小鼠放人穿梭箱適應環(huán)境， 小鼠可在箱內(nèi)自由穿梭， 歷時5  d o

1 . 4 . 2 預測試階段

    用條件位置偏愛箱測定單只小鼠的白箱停留時間( 以秒計算) ， 每天 1次， 連續(xù)測3d ， 取平均值。我們采用傾向性實驗程序， 以小鼠非習性偏愛的白箱作為伴藥箱進行實驗。白箱停留時間: 即1 5  m i n內(nèi)小鼠在白箱中的停留時間。

1 . 4 . 3 訓練階段

    建立藥物精神依賴模型，用時7 d。于上午9 A M時采用劑量遞增法皮下注射藥物，7d的注射劑量依次為2 0 , 4 0 , 6 0 , 8 0 , 1 0 0 , 1 0 0 , 1 0 0  m 歲k g ， 注射后小鼠立即放人白箱( 伴藥箱) ， 讓其在箱內(nèi)停留6 0  m i n 。下午5  P M皮下注射等容積0 . 9 %氯化鈉注射液后放人黑箱( 非伴藥箱) ， 在箱內(nèi)停留6 0  m i n  o由此讓小鼠形成對藥物依賴并形成新的條件反射，由偏愛黑箱轉(zhuǎn)為偏愛白箱。停用藥物后的第 1 , 2 , 3天進行測定。

1 . 4 . 4 停藥期

    從停用藥物起歷時 1 2  d ， 每天將小鼠放入穿梭箱中自由活動， 最后3d測定小鼠的白箱停留時間。

1 . 4 . 5 動物分組及給藥

    將 UP小鼠隨機分為生理鹽水組、藥物組、扶正液低、中、高劑量組5組，每組1 0只。生理鹽水組給予皮下注射氯化鈉注射液， 藥物組皮下注射藥物，扶正液3組則按 1 , 2 , 4  m L / k g的劑量分別灌胃給藥，各組用藥5d，每天2次( 9 A M, 5 P M) 。第6天經(jīng)皮下注射氫化可的松5m g / k g誘發(fā)復吸，1 5m i n 后將小鼠放人位置偏愛箱，測定白箱停留時間。

1 . 5 統(tǒng)計學方法

    實驗數(shù)據(jù)以(無土:)表示，用統(tǒng)計軟件包 S P S S10. 0進行處理，采用析因方差分析及t 檢驗。

2 結(jié) 果

2 . 1 藥物對小鼠UP表達的影響

    經(jīng)藥物訓練的小鼠表現(xiàn)偏愛白箱，白箱停留時間明顯延長，平均為( 5 0 0 . 3 2  11 0 4 . 1 5 ) s，與衫 I ! 練前的( 2 1 0 . 8 4土 7 6 . 7 5 ) s比較有顯著差異，表明藥物誘導的小鼠C P P模型成功建立。停用藥物一段時間后，小鼠C P P效應消退，白箱時間由( 235. 02士61. 64 )  s 顯著縮短到接近于藥物訓練，前，兩者比較無差異， 與藥物訓練后的白箱停留時間比較有顯著差異( P < 0. 01) 。見圖1

2 . 2 扶正液對氮化可的松誘發(fā)C P P效應的影響

    以上經(jīng)停用藥物后CPP效應消退的小鼠隨機分組給予不同的處理， 各組小鼠在各個實驗階段的白箱時間見表1。藥物組小鼠在人為給予藥物復吸后，CPP效應再現(xiàn)，白箱停留時間明顯延長; 注射氫化可的松也誘發(fā)了NS組小鼠的UP效應， 表現(xiàn)為白箱停留時間顯著延長。分別經(jīng)扶正液低、中、高劑量治療的三組小鼠均抑制氫化可的松誘導再現(xiàn)CPP效應，這三組小鼠在這一時期的白箱停留時間明顯低于另外兩組，與NS組比較則有顯著差異( P< 0. 01)。而且由實驗數(shù)據(jù)可知這種抑制作用呈劑量相關性， 即在一定劑量范圍內(nèi)愈高劑量的扶正液可愈好地抑制氫化可的松誘導再現(xiàn)UP 效應。

3 討 論

    精神活藥物物的濫用及由此引發(fā)用藥人群的藥物依賴性， 一直是人類社會關注的醫(yī)學問題和社會問題。條件性位置偏愛( C P P ) 是2 0 世紀8 0 年代初建立的研究藥物和精神藥物依賴的研究方法，因其簡單易行、 結(jié)果可靠而被廣泛應用( 6 - 7 1 。從我們的實驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)， 藥物可誘導小鼠對伴藥箱產(chǎn)生穩(wěn)定的C  P P效應， 證明藥物可誘導小鼠產(chǎn)生明顯的精神依賴性。有研究認為， 形成藥物精神依賴的小鼠其偏愛白箱的習性于停藥后1 2  d左右即基本轉(zhuǎn)復偏愛黑箱， 但其潛在偏愛白箱( 伴藥箱) 的條件性位置偏愛性可維持約3 0  d ， 一旦有有效刺激存在即可誘發(fā)[ 8 l 。應激性刺激種類很多， 在動物實驗中， 常采用強迫游泳、 電擊、 隔離、 食物限制等。應激的共同特征是激活下丘腦一垂體一腎上腺軸， 使腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素。M u n c k ， 等[ 9 〕 提出: 某些應激性刺激可以強化阿片的自身給藥行為， 并可誘導毒癮發(fā)作。糖皮質(zhì)激素參與動物的應激反應， 從而影響其UP 行為〔 ’ 。 一 川。外源性糖皮質(zhì)激素可以增強中腦腹側(cè)被蓋區(qū)( V T A) 和伏隔核( N A s ) 多巴胺的釋放， 使機體對精神興奮劑或阿片類物質(zhì)的依賴行為和心理反應， 強化小鼠對藥物的條件性位置偏愛， 取得與應激造成的相類似的結(jié)果[ 5 l 。我們的實驗也顯示氫化可的松可以引燃小鼠的UP效應。

    近年來， 人們對于西藥戒毒的問題已基本解決，進而把目光轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥戒毒。研究證實中草藥可以緩解戒斷癥狀， 并可促進機體康復和提高食欲， 而且在對抗毒品的稽延性戒斷癥狀尤其是復吸間題上有很大的優(yōu)勢及潛力。本實驗所用的扶正口服液由黨參、 炮姜等數(shù)種中藥材提煉制備， 具有補腎健脾、 行氣活血、 止瀉止痛之功效， 用于阿片成癮脫毒證屬煙毒內(nèi)蘊、 脾腎不足、 痕血阻滯者， 癥見汗毛豎立、 戰(zhàn)栗惡寒、 多嚏、 流淚、 多涎、 倦怠乏力、 食少納呆、 嘔吐、腹瀉、 周身劇痛、 腰膝酸痛、 陽疾遺精。我們在之前的實驗中發(fā)現(xiàn)該藥確實能對抗藥物依賴動物的身體依賴性， 即能緩解戒斷癥狀， 進而想證實其是否能對抗精神依賴。在實驗中不同劑量的扶正液均能抑制氫化可的松誘導復發(fā)UP效應， 因此認為扶正液具有抗藥物精神依賴性作用。我們設想扶正液有可能是通過中腦多巴胺系統(tǒng)來影響藥物UP效應， 但這一結(jié)論有待進一步的研究和直接數(shù)據(jù)的證實。