來源：細(xì)胞基因研究圈

CAR-T 細(xì)胞治療：血液腫瘤的救星，實(shí)體瘤的 “潛力股”

血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的神奇表現(xiàn)

CAR-T 細(xì)胞治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療領(lǐng)域，那可是大放異彩！就像一個英勇的 “抗癌戰(zhàn)士”，在治療 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血�。˙-ALL）、大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）這些 “反派” 疾病時，展現(xiàn)出了革命性的療效。

自 2017 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn) CAR-T 細(xì)胞療法上市，它就開啟了 “打怪升級” 之路，多種 CAR-T 產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。比如 tisagenlecleucel，專門針對兒童和年輕成人患者的 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，緩解率高達(dá) 82%，3 年隨訪期間無復(fù)發(fā)生存率為 48%。在一項(xiàng)回顧性分析中，和標(biāo)準(zhǔn)治療相比，它顯著改善了 2 年總生存率（59.5% vs 36.2%），簡直就是 “抗癌小能手”！

對于大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者，axicabtagene ciloleucel 治療后的完全緩解率為 54%，5 年生存率為 43%，而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者歷史對照中 2 年總生存率僅為 20%。這些數(shù)據(jù)都在大聲宣告：CAR-T 細(xì)胞治療在提高患者生存率和緩解率方面，優(yōu)勢太明顯啦！而且它不僅短期效果好，長期隨訪中也表現(xiàn)出持久的緩解效果，在多發(fā)性骨髓瘤患者中，idecabtagene vicleucel 的緩解率為 73%，ciltacabtagene autoleucel 的緩解率為 98%，中位無進(jìn)展生存期分別為 8.8 個月和 27 個月。

實(shí)體瘤中的挑戰(zhàn)與突破

不過，CAR-T 細(xì)胞治療在實(shí)體瘤面前，就像遇到了 “硬骨頭”，面臨著不少挑戰(zhàn)。實(shí)體瘤的高度異質(zhì)性和缺乏腫瘤特異性抗原，這兩大難題讓 CAR-T 細(xì)胞治療有點(diǎn) “頭疼”。實(shí)體瘤不像血液系統(tǒng)惡性腫瘤，沒有明確的腫瘤特異性抗原，選靶點(diǎn)就像大海撈針，難上加難。而且實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境（TME），簡直就是一個 “免疫抑制大迷宮”，對 CAR-T 細(xì)胞的浸潤和活性各種阻礙。

但科學(xué)家們可沒被嚇倒，在某些實(shí)體瘤中，CAR-T 細(xì)胞治療也有了新進(jìn)展。在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究中，研究人員找到了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表面的特定標(biāo)志物 PTPRZ1，還開發(fā)出靶向它的 CAR-T 細(xì)胞，這些 CAR-T 細(xì)胞就像長了 “火眼金睛”，能精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞，還不傷害健康細(xì)胞，為人體臨床試驗(yàn)邁出了重要一步。此外，CAR-NKT 細(xì)胞治療在實(shí)體瘤臨床前模型中也表現(xiàn)出色，產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性。

安全性與毒性管理的那些事兒

CAR-T 細(xì)胞治療雖然療效顯著，但也帶來了一系列安全性和毒性問題，就像 “天使” 背后藏著的 “小惡魔”。常見的毒性有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約 40%-95% 的患者會出現(xiàn) CRS，ICANS 的發(fā)生率也高達(dá) 20%-40%。CRS 的核心機(jī)制是 CAR-T 細(xì)胞激活后釋放大量促炎因子，就像點(diǎn)燃了 “炎癥炸彈”，觸發(fā)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞的級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身性炎癥。

目前，托珠單抗（IL-6 受體拮抗劑）和糖皮質(zhì)激素是管理 CRS 和 ICANS 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對于中至重度 CRS 和 ICANS，托珠單抗通過靜脈給藥，半衰期長，能有效快速緩解大多數(shù)患者的 CRS。不過，關(guān)于托珠單抗的最佳給藥時機(jī)，大家還在 “爭論不休”，一些研究表明早期使用托珠單抗治療 1 級 CRS 可以防止病情進(jìn)展到更高級別。此外，其他藥物策略也在探索之中，如 anakinra（IL-1 受體拮抗劑）和 emapalumab（抗 IFNγ 單克隆抗體）等，它們都顯示出減少 CRS 和 ICANS 的潛力。未來的研究方向就是優(yōu)化現(xiàn)有藥物的使用、探索新的路徑和靶點(diǎn)以及開發(fā)更安全的 CAR-T 細(xì)胞設(shè)計(jì)，讓治療效果更好，毒性更小。

TCR-T 細(xì)胞治療：實(shí)體瘤治療的 “潛力新星”
靶點(diǎn)選擇與優(yōu)化的關(guān)鍵密碼

TCR-T 細(xì)胞治療要想有效，靶點(diǎn)選擇可是關(guān)鍵中的關(guān)鍵，就像找到寶藏的 “密碼”。理想的靶點(diǎn)得具有高度的腫瘤特異性和免疫原性，同時在正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)，這樣才能減少脫靶效應(yīng)和相關(guān)毒性。

腫瘤特異性抗原（TSA）只在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，正常細(xì)胞里沒有，比如 MAGE-A 家族蛋白，在多種腫瘤中高表達(dá)，正常組織中卻很少表達(dá)，是個理想的 TCR-T 細(xì)胞治療靶點(diǎn)。針對 MAGE-A4 的 TCR-T 細(xì)胞治療在滑膜肉瘤患者中取得了顯著效果，總緩解率為 43%，中位緩解持續(xù)時間為半年。腫瘤相關(guān)抗原（TAA）在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中都有表達(dá)，只是腫瘤細(xì)胞中表達(dá)量更高。雖然選擇 TAA 有一定脫靶風(fēng)險(xiǎn)，但通過優(yōu)化 TCR 的親和力和特異性，能降低這種風(fēng)險(xiǎn)。比如 NY-ESO-1，在多種腫瘤中高表達(dá)，針對它的 TCR-T 細(xì)胞治療在黑色素瘤和滑膜肉瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。

為了讓 TCR-T 細(xì)胞治療效果更好，還得進(jìn)行靶點(diǎn)優(yōu)化。通過基因工程改造 TCR，提高它與靶抗原的親和力，就像給 TCR-T 細(xì)胞裝上了 “超級瞄準(zhǔn)鏡”，能增強(qiáng) TCR-T 細(xì)胞的活性。同時，在選擇靶點(diǎn)時，必須進(jìn)行嚴(yán)格的安全性評估，評估 TCR 在正常組織中的表達(dá)模式和潛在的脫靶毒性，可不能讓 “小失誤” 釀成大問題。

實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)的亮眼成績

TCR-T 細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中的應(yīng)用已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，在治療滑膜肉瘤、黑色素瘤等實(shí)體瘤方面，表現(xiàn)相當(dāng)亮眼。Adaptimmune 公司的 TCR-T 細(xì)胞療法 Afami-cel（靶向 MAGE-A4）在治療滑膜肉瘤的臨床試驗(yàn)中，44 例滑膜肉瘤患者的總緩解率為 43%，中位緩解持續(xù)時間為半年，其中 39% 的患者緩解持續(xù)時間超過 1 年。針對黑色素瘤的 TCR-T 細(xì)胞治療也不遜色，IMA203（靶向 PRAME）在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的 Ⅰb 期臨床試驗(yàn)中，28 例患者的經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率為 54%，未確認(rèn)的客觀緩解率為 62%，中位緩解持續(xù)時間為 12.1 個月，疾病控制率達(dá)到 92%。

技術(shù)創(chuàng)新與改進(jìn)的 “升級之路”

TCR-T 細(xì)胞治療的技術(shù)創(chuàng)新和改進(jìn)是提高治療效果和安全性的關(guān)鍵，就像給 “戰(zhàn)車” 升級裝備�；�因編輯技術(shù)如 CRISPR/Cas9 的應(yīng)用，讓 TCR-T 細(xì)胞治療更加精準(zhǔn)，敲除內(nèi)源性 TCR 基因，能提高外源 TCR 的表達(dá)水平和正確配對率，就像給 TCR-T 細(xì)胞換上了更強(qiáng)大的 “武器”。通過體外模擬體內(nèi)免疫選擇過程，利用噬菌體展示技術(shù)篩選出高親和力的 TCR，能顯著提高 TCR-T 細(xì)胞對靶抗原的識別能力。

優(yōu)化 T 細(xì)胞的擴(kuò)增和激活過程，使用 IL-7 和 IL-15 等細(xì)胞因子，可以顯著提高 T 細(xì)胞的擴(kuò)增效率和活性，讓 TCR-T 細(xì)胞數(shù)量更多、戰(zhàn)斗力更強(qiáng)。通過基因工程改造 T 細(xì)胞，使其表達(dá) IL-21 受體和 STAT3 突變體，能提高 TCR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的持久性，就像給 TCR-T 細(xì)胞注入了 “長效能量”。未來，個性化 TCR-T 細(xì)胞治療和聯(lián)合治療策略將是發(fā)展方向，給癌癥患者帶來更多希望。

CAR-NK 細(xì)胞治療：免疫治療的 “安全衛(wèi)士”
治療原理與顯著優(yōu)勢

CAR-NK 細(xì)胞治療是一種新興的免疫治療方法，就像給自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）裝上了 “導(dǎo)航系統(tǒng)”—— 嵌合抗原受體（CAR），增強(qiáng)它對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力。NK 細(xì)胞本就是先天免疫系統(tǒng)的 “猛將”，能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，不需要預(yù)先致敏。CAR-NK 細(xì)胞結(jié)合了 NK 細(xì)胞的天然殺傷能力和 CAR 技術(shù)的靶向性，為癌癥治療提供了新策略。

和傳統(tǒng)的 CAR-T 細(xì)胞治療相比，CAR-NK 細(xì)胞治療優(yōu)勢明顯。它安全性更高，NK 細(xì)胞不表達(dá) CD3 分子，不會引起移植物抗宿主�。℅VHD），就像一個 “溫和的戰(zhàn)士”，降低了治療的安全風(fēng)險(xiǎn)。NK 細(xì)胞具有天然的抗腫瘤活性，即使沒有特異性抗原，也能對腫瘤細(xì)胞 “大打出手”，進(jìn)行抗原非依賴性殺傷。而且 CAR-NK 細(xì)胞在體內(nèi)存活時間較短，減少了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的風(fēng)險(xiǎn)，還能從多種來源獲取，包括外周血、臍帶血和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），生產(chǎn)更加靈活和可擴(kuò)展，就像一個 “萬能選手”，還可以設(shè)計(jì)為靶向多個腫瘤相關(guān)抗原，增加治療的多樣性和有效性。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的出色表現(xiàn)

CAR-NK 細(xì)胞治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，就像一個 “抗癌英雄”，展現(xiàn)出了顯著的療效。在治療急性髓系白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）等疾病中取得了突破性進(jìn)展。

在 AML 患者中，使用靶向 CD33 的 CAR-NK 細(xì)胞治療復(fù)發(fā) / 難治性 AML 患者，完全緩解率（CR）達(dá)到 33%，部分緩解率（PR）為 17%，顯示出顯著的抗腫瘤活性。在 NHL 患者中，使用靶向 CD19 的 CAR-NK 細(xì)胞治療復(fù)發(fā) / 難治性 NHL 患者，總緩解率為 73%，其中完全緩解率為 60%。在 MM 患者中，使用靶向 BCMA 的 CAR-NK 細(xì)胞治療復(fù)發(fā) / 難治性 MM 患者，總緩解率為 70%，其中完全緩解率為 35%。而且 CAR-NK 細(xì)胞治療不僅短期效果好，長期隨訪中也表現(xiàn)出持久的緩解效果，在接受治療的 AML 患者中，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 6 個月，中位總生存期（OS）為 12 個月；NHL 患者中，中位 PFS 為 10 個月，中位 OS 為 24 個月；MM 患者中，中位 PFS 為 12 個月，中位 OS 為 30 個月。

實(shí)體瘤中的潛力與挑戰(zhàn)

CAR-NK 細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中也展現(xiàn)出了巨大的潛力，就像一顆即將爆發(fā)的 “潛力之星”。它能夠更好地浸潤實(shí)體瘤組織，克服實(shí)體瘤的物理屏障和免疫抑制微環(huán)境，還能進(jìn)行抗原非依賴性殺傷，并且可以設(shè)計(jì)為靶向多個腫瘤相關(guān)抗原，增加治療的多樣性和有效性。

但它也面臨一些挑戰(zhàn)，選擇合適的腫瘤特異性抗原是關(guān)鍵，實(shí)體瘤的異質(zhì)性和缺乏明確的腫瘤特異性抗原，讓靶抗原選擇變得困難重重。實(shí)體瘤的免疫抑制微環(huán)境也可能抑制 CAR-NK 細(xì)胞的活性，不過通過聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以增強(qiáng)它的抗腫瘤活性。而且 CAR-NK 細(xì)胞在體內(nèi)存活時間較短，需要開發(fā)新策略來提高其持久性。盡管有挑戰(zhàn)，但在治療胰腺癌的研究中，研究人員成功開發(fā)了靶向 CA19-9 的 CAR-NK 細(xì)胞，為開展人體臨床試驗(yàn)邁出了重要一步，未來聯(lián)合其他治療方法，也將為癌癥治療提供更多選擇。

TIL 細(xì)胞治療：黑色素瘤的 “克星”
治療原理與機(jī)制

TIL（Tumor-Infiltrating Lymphocytes）細(xì)胞治療是一種利用腫瘤組織中浸潤的淋巴細(xì)胞進(jìn)行的免疫治療方法，就像從腫瘤內(nèi)部 “招募” 戰(zhàn)士來對抗腫瘤。它的核心原理是收集患者自身的腫瘤組織，把浸潤其中的淋巴細(xì)胞分離出來，在體外激活和擴(kuò)增后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，增強(qiáng)對腫瘤的免疫反應(yīng)。

TIL 細(xì)胞主要包括 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等，其中 T 細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞，它們能識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后像 “刺客” 一樣，通過細(xì)胞毒性作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞。TIL 細(xì)胞的激活和擴(kuò)增過程很關(guān)鍵，從患者腫瘤組織中分離出 TIL 細(xì)胞后，在體外培養(yǎng)環(huán)境中加入白細(xì)胞介素 - 2（IL-2）等細(xì)胞因子，刺激 TIL 細(xì)胞增殖，經(jīng)過數(shù)周培養(yǎng)，TIL 細(xì)胞數(shù)量能增加數(shù)千倍甚至數(shù)萬倍。擴(kuò)增后的 TIL 細(xì)胞被純化，去除可能存在的腫瘤細(xì)胞和其他雜質(zhì)，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

黑色素瘤中的應(yīng)用

黑色素瘤是一種高度惡性的皮膚癌，對傳統(tǒng)治療方法不太 “感冒”，但 TIL 療法為黑色素瘤患者帶來了新希望，就像黑暗中的一束光。在黑色素瘤的治療中，TIL 療法已經(jīng)取得了顯著的臨床效果，一項(xiàng)研究顯示，TIL 療法在治療晚期黑色素瘤患者中的完全緩解率（CR）達(dá)到了 30%，還能顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

不過，TIL 療法也面臨一些挑戰(zhàn)，TIL 細(xì)胞的制備過程復(fù)雜，需要高度的技術(shù)支持和嚴(yán)格的質(zhì)量控制，就像制作一件精密的藝術(shù)品。而且 TIL 細(xì)胞的活性和持久性也可能受到腫瘤微環(huán)境的影響。為了解決這些挑戰(zhàn)，研究人員正在探索多種策略，優(yōu)化 TIL 細(xì)胞的培養(yǎng)條件和擴(kuò)增方法，提高 TIL 細(xì)胞的數(shù)量和活性，聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑等其他治療方法，增強(qiáng) TIL 細(xì)胞的抗腫瘤活性。

與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用

TIL 療法不僅能單打獨(dú)斗，還能和其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用，就像組建了一個 “抗癌聯(lián)盟”，提高治療效果。聯(lián)合應(yīng)用的策略包括與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療、放療等聯(lián)合使用。例如，聯(lián)合使用 PD-1/PD-L1 抑制劑和 TIL 療法，可以增強(qiáng) TIL 細(xì)胞的抗腫瘤活性，提高患者的緩解率。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了 TIL 療法與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用的有效性，在一項(xiàng)聯(lián)合使用 TIL 療法和 PD-1 抑制劑的臨床試驗(yàn)中，患者的緩解率顯著提高，部分患者實(shí)現(xiàn)了長期的完全緩解。未來，優(yōu)化 TIL 細(xì)胞的制備和擴(kuò)增方法，探索更多聯(lián)合應(yīng)用方案，將是 TIL 療法發(fā)展的關(guān)鍵。

CAR-M 細(xì)胞治療：腫瘤治療的 “多面手”
治療原理與特點(diǎn)

CAR-M（CAR-macrophage）細(xì)胞治療是一種新興的免疫治療方法，通過基因工程手段給巨噬細(xì)胞裝上 “特殊武器”—— 嵌合抗原受體（CAR），賦予它特異性識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。巨噬細(xì)胞本就是免疫系統(tǒng)的 “重要成員”，具有強(qiáng)大的吞噬能力和抗原呈遞功能，在腫瘤微環(huán)境中能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

CAR-M 細(xì)胞治療的原理是利用巨噬細(xì)胞的天然吞噬功能和抗原呈遞能力，通過基因工程改造，讓它能特異性識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原。CAR 就像一個 “精準(zhǔn)導(dǎo)航”，包括識別腫瘤抗原的單鏈可變區(qū)（scFv）、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號傳導(dǎo)區(qū)。當(dāng) CAR-M 細(xì)胞識別并結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面的抗原時，就像觸發(fā)了 “戰(zhàn)斗開關(guān)”，激活巨噬細(xì)胞的吞噬功能，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

CAR-M 細(xì)胞的特點(diǎn)也很突出，它有強(qiáng)大的吞噬能力，能像 “貪吃蛇” 一樣直接吞噬并消化腫瘤細(xì)胞。還具有抗原呈遞功能，能把吞噬的腫瘤細(xì)胞分解成肽段，通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈遞給 T 細(xì)胞，激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。它還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，分泌細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)免疫細(xì)胞的浸潤和活化，而且功能多樣，不僅能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能通過分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)整體抗腫瘤效果。

腫瘤治療中的應(yīng)用

CAR-M 細(xì)胞治療在多種腫瘤治療中展現(xiàn)出潛力，尤其是在實(shí)體瘤治療中，就像找到了打開實(shí)體瘤治療大門的 “鑰匙”。目前，已有兩種 CAR-M 療法（CT-0508 和 MCY-M11）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

在 HER2 陽性實(shí)體瘤的治療中，CT-0508 是一種針對 HER2 陽性實(shí)體瘤的 CAR-M 療法。在一項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)中，14 例 HER2 陽性晚期實(shí)體瘤患者接受了 CT-0508 治療，其中 9 例 HER2 IHC 評分為 3 + 的患者中，44.5% 在 8 周隨訪時達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。部分患者的腫瘤負(fù)荷下降，如乳腺癌患者的病灶縮小 20%，涎腺癌患者的病灶縮小 14%。而且 CAR-M 細(xì)胞治療不僅短期效果好，長期隨訪中也表現(xiàn)出持久的緩解效果，在患者體內(nèi)的存留時間可達(dá)數(shù)周，還能顯著提高患者的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)整體抗腫瘤效果。

前景與挑戰(zhàn)

CAR-M 細(xì)胞治療在腫瘤治療中前景廣闊，它的多功能性和在腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)作用，讓它成為一種有潛力的免疫治療方法，就像一顆冉冉升起的 “明星”。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，有望在更多類型的腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。

但它也面臨一些挑戰(zhàn)，巨噬細(xì)胞的來源和數(shù)量有限，限制了 CAR-M 細(xì)胞治療的廣泛應(yīng)用，就像巧婦難為無米之炊。巨噬細(xì)胞對基因轉(zhuǎn)移的抗性較高，需要開發(fā)更有效的基因編輯技術(shù)。CAR-M 細(xì)胞治療還可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，需要優(yōu)化治療方案以減少副作用，而且在體內(nèi)的存活時間較短，需要開發(fā)新的策略來提高其持久性。未來，優(yōu)化 CAR-M 細(xì)胞的設(shè)計(jì)，探索更多高效的基因遞送系統(tǒng)和聯(lián)合治療策略，將有助于推動 CAR-M 細(xì)胞治療在臨床上的廣泛應(yīng)用。

Treg 細(xì)胞治療：自身免疫性疾病的 “調(diào)節(jié)者”
治療原理與機(jī)制

調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）是一類具有免疫抑制功能的 T 細(xì)胞亞群，就像免疫系統(tǒng)的 “調(diào)節(jié)閥門”，主要功能是維持機(jī)體的免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)。它主要通過三種方式發(fā)揮免疫抑制作用，就像是三道堅(jiān)固的防線。

第一種方式是分泌免疫抑制性細(xì)胞因子，Treg 細(xì)胞能分泌如 IL-10、TGF-β 等，這些因子就像 “免疫剎車”，可以抑制其他免疫細(xì)胞的活性，從而減少炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)。比如 IL-10 能夠抑制巨噬細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，TGF-β 則可以抑制 T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性。

第二種方式是表達(dá)共抑制分子，Treg 細(xì)胞表面高表達(dá) CTLA-4 和 PD-1 等共抑制分子，它們就像 “信號干擾器”，與抗原提呈細(xì)胞（APCs）上的共刺激分子結(jié)合后，傳遞抑制信號，從而抑制其他 T 細(xì)胞的活化和增殖。

第三種方式是細(xì)胞間的直接接觸抑制，Treg 細(xì)胞可以通過這種方式直接抑制其他免疫細(xì)胞的功能。比如，它能像 “刺客” 一樣，通過表達(dá)的顆粒酶和穿孔素直接殺傷活化的 T 細(xì)胞，或者通過 Fas/FasL 途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

基于這些特性，Treg 細(xì)胞治療的原理就是利用其免疫抑制功能，來調(diào)節(jié)那些異常的免疫反應(yīng)。在自身免疫性疾病中，患者的免疫系統(tǒng)就像失控的 “小怪獸”，錯誤地攻擊自身組織，導(dǎo)致炎癥和組織損傷。而 Treg 細(xì)胞治療就像是給這個 “小怪獸” 戴上了 “緊箍咒”，通過增加 Treg 細(xì)胞的數(shù)量或增強(qiáng)其功能，抑制過度的免疫反應(yīng)，恢復(fù)免疫平衡，從而達(dá)到治療疾病的目的。

在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

Treg 細(xì)胞治療在多種自身免疫性疾病中都展現(xiàn)出了潛力，就像給這些疾病的患者帶來了希望的曙光。

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者中，Treg 細(xì)胞的數(shù)量和功能通常會降低，這就好比戰(zhàn)場上的 “維和部隊(duì)” 變少變?nèi)趿耍瑢?dǎo)致過度的免疫反應(yīng)和關(guān)節(jié)炎癥。研究表明，通過增加 Treg 細(xì)胞的數(shù)量或增強(qiáng)其功能，就像是重新加強(qiáng)了 “維和部隊(duì)” 的力量，可以顯著減輕 RA 的癥狀。例如，在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，通過體外擴(kuò)增 Treg 細(xì)胞后回輸患者體內(nèi)，結(jié)果顯示患者的關(guān)節(jié)炎癥顯著減輕，疾病活動度評分（DAS28）顯著下降，這表明 Treg 細(xì)胞治療在 RA 中具有潛在的療效。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，其特征是多系統(tǒng)受累和自身抗體的產(chǎn)生，就像身體各個角落都被免疫系統(tǒng)這個 “調(diào)皮鬼” 搗亂了。Treg 細(xì)胞在 SLE 患者中的功能通常受損，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失控。研究表明，通過增強(qiáng) Treg 細(xì)胞的功能，就像是給 “調(diào)皮鬼” 立規(guī)矩，可以改善 SLE 患者的癥狀。比如，使用低劑量 IL-2 治療 SLE 患者，可以選擇性地激活和擴(kuò)增 Treg 細(xì)胞，從而改善患者的免疫狀態(tài)和疾病活動度。

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病，其特征是脫髓鞘和神經(jīng)元損傷，就像是神經(jīng)系統(tǒng)的 “保護(hù)層” 被破壞了。Treg 細(xì)胞在 MS 患者中的數(shù)量和功能通常降低，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊自身的神經(jīng)組織。研究表明，通過增加 Treg 細(xì)胞的數(shù)量或增強(qiáng)其功能，就像是給神經(jīng)系統(tǒng)重新建立 “保護(hù)盾”，可以顯著減輕 MS 的癥狀。例如，在一項(xiàng)研究中，通過體外擴(kuò)增 Treg 細(xì)胞后回輸患者體內(nèi)，結(jié)果顯示患者的殘疾評分顯著下降，這表明 Treg 細(xì)胞治療在 MS 中具有潛在的療效。

安全性與潛在風(fēng)險(xiǎn)

盡管 Treg 細(xì)胞治療在自身免疫性疾病中展現(xiàn)出潛力，但它的安全性仍需進(jìn)一步評估，畢竟這關(guān)系到患者的健康。Treg 細(xì)胞治療的主要潛在風(fēng)險(xiǎn)有三個方面。

首先是感染風(fēng)險(xiǎn)，由于 Treg 細(xì)胞具有免疫抑制功能，就像是削弱了身體的 “防御城墻”，可能會增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在治療前需要對患者進(jìn)行全面的感染篩查，就像給房子進(jìn)行全面的安全檢查，并在治療過程中密切監(jiān)測患者的感染情況。

其次是腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，雖然 Treg 細(xì)胞通常被認(rèn)為對腫瘤具有抑制作用，但在某些情況下，它可能會 “叛變”，促進(jìn)腫瘤的生長。所以，在治療前需要對患者進(jìn)行全面的腫瘤篩查，就像給身體做一次徹底的 “腫瘤掃描”，并在治療過程中密切監(jiān)測患者的腫瘤情況。

最后是免疫重建風(fēng)險(xiǎn)，Treg 細(xì)胞治療可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的重建，就像是重新搭建身體的 “免疫大廈”，從而影響患者的免疫狀態(tài)。因此，在治療前需要對患者進(jìn)行全面的免疫狀態(tài)評估，就像給 “免疫大廈” 做一個全面的 “體檢”，并在治療過程中密切監(jiān)測患者的免疫狀態(tài)。

為了應(yīng)對這些風(fēng)險(xiǎn)，也有相應(yīng)的管理策略。在感染預(yù)防方面，在治療前對患者進(jìn)行全面的感染篩查，并在治療過程中使用抗生素預(yù)防感染，同時建議患者在治療期間避免接觸感染源，保持良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣，就像給患者穿上了 “防護(hù)鎧甲”。在腫瘤監(jiān)測方面，在治療前對患者進(jìn)行全面的腫瘤篩查，并在治療過程中定期進(jìn)行腫瘤監(jiān)測，如果發(fā)現(xiàn)腫瘤生長，應(yīng)及時調(diào)整治療方案，就像給腫瘤安裝了 “監(jiān)控?cái)z像頭”。在免疫監(jiān)測方面，在治療前對患者進(jìn)行全面的免疫狀態(tài)評估，并在治療過程中定期進(jìn)行免疫監(jiān)測，如果發(fā)現(xiàn)免疫狀態(tài)異常，應(yīng)及時調(diào)整治療方案，就像給免疫系統(tǒng)設(shè)置了 “健康報(bào)警器”。

未來，Treg 細(xì)胞治療的研究應(yīng)集中在優(yōu)化治療方案，提高其安全性和有效性，就像給治療方法 “升級”。此外，探索 Treg 細(xì)胞治療與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，開發(fā)更有效的治療方案，將是 Treg 細(xì)胞治療發(fā)展的關(guān)鍵，說不定未來能找到治療自身免疫性疾病的 “終極武器”，為患者帶來更多的希望。

CIK 細(xì)胞治療：腫瘤治療界的 “超級戰(zhàn)士”CIK（Cytokine-Induced Killer）細(xì)胞治療，這可是免疫治療界的 “當(dāng)紅辣子雞”！簡單來說，就是把患者外周血里的單個核細(xì)胞（PBMCs）抓出來，放到特定的細(xì)胞因子 “魔法藥水” 里培養(yǎng)，就像把小樹苗種在肥沃的土壤里，讓它茁壯成長為具有超強(qiáng)抗腫瘤能力的 CIK 細(xì)胞。原理：細(xì)胞因子的 “奇妙冒險(xiǎn)”CIK 細(xì)胞的培養(yǎng)就像一場熱鬧的派對，抗 CD3 單克隆抗體、IL-2、IFN-γ 等細(xì)胞因子紛紛趕來 “湊熱鬧”。它們一起發(fā)力，把 PBMCs 里的 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞 “改造” 成了戰(zhàn)斗力爆表的 CIK 細(xì)胞。這些 CIK 細(xì)胞可厲害了，既有 T 細(xì)胞精準(zhǔn)識別目標(biāo)的 “火眼金睛”，又有 NK 細(xì)胞不受 MHC 限制的 “暴力輸出” 能力，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，就像餓狼看到了獵物，直接沖上去攻擊。

特點(diǎn)：堪稱 “全能選手”

• 增殖能力強(qiáng)：CIK 細(xì)胞在體外培養(yǎng)時，就像開了 “加速外掛”，瘋狂增殖。它的主要效應(yīng)細(xì)胞 CD3+CD56 + 的數(shù)量能像坐火箭一樣增加 1000 倍以上，而且細(xì)胞活性也大大增強(qiáng)，簡直就是 “活力四射”。
• 殺傷活力強(qiáng)：和傳統(tǒng)的 LAK 細(xì)胞比起來，CIK 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力簡直是 “王者吊打青銅”。它不受 MHC 限制，不管是腫瘤細(xì)胞還是病毒，統(tǒng)統(tǒng)都能消滅，堪稱 “廣譜殺手”。
• 殺瘤譜廣：CIK 細(xì)胞是個 “多面手”，對白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、腸癌等多種類型的腫瘤細(xì)胞都能發(fā)起攻擊，就像一個萬能的 “腫瘤終結(jié)者”。
• 毒副作用小：CIK 細(xì)胞治療就像一個溫柔的醫(yī)生，毒副作用相對較小，不會給患者帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者耐受性良好，就像吃了一顆 “溫和的良藥”。

CIK 細(xì)胞治療在腫瘤治療中的應(yīng)用：大顯身手CIK 細(xì)胞治療在腫瘤治療的戰(zhàn)場上可是大顯身手，尤其是在實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中，那作用可太重要啦！

臨床應(yīng)用與療效：效果顯著看得見

• 實(shí)體瘤：在肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的治療中，CIK 細(xì)胞治療就像給患者打了一劑 “強(qiáng)心針”，能顯著提高患者的緩解率和生存率。比如，在一項(xiàng)針對肺癌患者的臨床試驗(yàn)中，CIK 細(xì)胞治療組的中位總生存期（OS）比對照組整整多了 8 個月（38 個月 VS30 個月），這差距，簡直太明顯了。
• 血液系統(tǒng)惡性腫瘤：在急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中，CIK 細(xì)胞治療也取得了顯著的療效。就像在一場針對急性白血病患者的臨床試驗(yàn)中，CIK 細(xì)胞治療組的完全緩解率（CR）明顯高于對照組，成功讓患者看到了希望。

持續(xù)性與長期療效：持久的守護(hù)

CIK 細(xì)胞治療可不是 “三分鐘熱度”，不僅在短期內(nèi)效果顯著，在長期隨訪中也表現(xiàn)出持久的緩解效果。比如，接受 CIK 細(xì)胞治療的肝癌患者，中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）比對照組多了 14 個月（44.0 個月 VS30.0 個月），就像一個忠誠的衛(wèi)士，一直守護(hù)著患者的健康。

CIK 細(xì)胞治療的優(yōu)化與改進(jìn)：追求更完美

雖然 CIK 細(xì)胞治療已經(jīng)很厲害了，但還有一些地方可以 “更上一層樓”。

優(yōu)化策略：精益求精

• 細(xì)胞培養(yǎng)條件的優(yōu)化：就像給植物換更好的土壤和肥料一樣，通過優(yōu)化培養(yǎng)基的成分和培養(yǎng)條件，可以讓 CIK 細(xì)胞長得更快、活性更強(qiáng)。
• 聯(lián)合治療策略：CIK 細(xì)胞治療和其他治療方法（如化療、放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等）聯(lián)合使用，就像組建了一個 “超級戰(zhàn)隊(duì)”，能增強(qiáng)治療效果，還能減少毒性，簡直是 “一舉兩得”。
• 靶點(diǎn)的優(yōu)化：通過選擇更特異的靶點(diǎn)，就像給 CIK 細(xì)胞裝上了更精準(zhǔn)的 “導(dǎo)航系統(tǒng)”，能提高它對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力。

改進(jìn)方向：未來可期

• 提高細(xì)胞的持久性：通過基因工程改造 CIK 細(xì)胞，讓它像擁有了 “超級續(xù)航能力”，具有更強(qiáng)的增殖能力和存活能力，提高在體內(nèi)的持久性。
• 減少脫靶效應(yīng)：優(yōu)化 CAR 的設(shè)計(jì)，就像給 CIK 細(xì)胞戴上了 “精準(zhǔn)識別眼鏡”，減少對正常細(xì)胞的殺傷，提高治療的安全性。
• 個性化治療方案：根據(jù)患者的個體差異制定治療方案，就像給每個人量身定制一件 “治療鎧甲”，提高治療效果，減少副作用。

通過這些優(yōu)化和改進(jìn)，CIK 細(xì)胞治療有望在腫瘤治療中發(fā)揮更大的作用，給癌癥患者帶來更多的希望，就像一道光照進(jìn)黑暗的角落。

DC 細(xì)胞治療：免疫系統(tǒng)的 “指揮官”

樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells, DCs），這可是免疫系統(tǒng)里的 “王牌指揮官”，在啟動和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。DC 細(xì)胞治療的原理就是利用它的這個特性，把 DCs 抓出來進(jìn)行體外培養(yǎng)和修飾，讓它能更有效地激活和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，特別是 T 細(xì)胞，去攻擊腫瘤細(xì)胞，就像給士兵們找到了一個英明的指揮官。

原理：免疫激活的 “神秘之旅”

DC 細(xì)胞治療的步驟就像一場精心策劃的冒險(xiǎn)。首先從患者體內(nèi)收集單核細(xì)胞，然后在體外把它們誘導(dǎo)分化成 DCs，接著給 DCs 加載腫瘤抗原，讓它成熟并激活免疫反應(yīng)。成熟的 DCs 就像拿著 “敵人畫像” 的情報(bào)員，通過 MHC 分子把腫瘤抗原呈遞給 T 細(xì)胞，激活 T 細(xì)胞，讓它分化為效應(yīng) T 細(xì)胞和記憶 T 細(xì)胞，從而啟動特異性免疫反應(yīng)。

機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)的 “多面手”

• 抗原攝取與處理：DCs 就像一個勤勞的 “搬運(yùn)工”，能夠攝取、處理并呈遞抗原，激活 T 細(xì)胞，為免疫反應(yīng)提供關(guān)鍵信息。
• 免疫調(diào)節(jié)：DCs 通過分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，就像一個樂隊(duì)指揮，讓免疫系統(tǒng)的各個部分協(xié)同工作，增強(qiáng)整體活性。
• 免疫記憶：通過激活記憶 T 細(xì)胞，DCs 就像給免疫系統(tǒng) “拍了一張照片”，有助于建立長期的免疫記憶，提高對腫瘤的長期免疫監(jiān)視能力。

DC 細(xì)胞治療在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用：嶄露頭角

DC 細(xì)胞治療在多種腫瘤類型中都展現(xiàn)出了潛力，尤其是在實(shí)體瘤治療中，那優(yōu)勢可太明顯了。

臨床應(yīng)用與療效：效果初顯

• 實(shí)體瘤：在治療前列腺癌、肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤中，DC 細(xì)胞治療就像一顆 “希望之星”，顯示出良好的療效。比如，在一項(xiàng)針對前列腺癌的臨床試驗(yàn)中，DC 疫苗 sipuleucel-T 被批準(zhǔn)用于治療晚期前列腺癌，結(jié)果顯示該療法能夠延長患者的生存期，給患者帶來了新的生機(jī)。
• 血液系統(tǒng)惡性腫瘤：在血液系統(tǒng)惡性腫瘤如多發(fā)性骨髓瘤的治療中，DC 細(xì)胞治療也展現(xiàn)出了一定的療效，就像在黑暗中點(diǎn)亮了一盞燈。

持續(xù)性與長期療效：持久的希望

DC 細(xì)胞治療不僅在短期內(nèi)效果顯著，在長期隨訪中也表現(xiàn)出持久的緩解效果。比如，接受 DC 疫苗治療的前列腺癌患者，中位生存期顯著延長，就像給患者的生命續(xù)航了。

DC 細(xì)胞治療的前景與挑戰(zhàn)：機(jī)遇與困難并存
前景：未來一片光明

DC 細(xì)胞治療在腫瘤治療中前景廣闊，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，有望在更多類型的腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，就像一顆冉冉升起的新星。

挑戰(zhàn)：困難重重

• 抗原選擇：選擇合適的腫瘤特異性抗原是 DC 細(xì)胞治療成功的關(guān)鍵，就像在茫茫大海中找到正確的航向，可不容易。
• 生產(chǎn)成本：DC 細(xì)胞的生產(chǎn)成本較高，需要進(jìn)一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝以降低成本，就像要把昂貴的奢侈品變成人人都能買得起的平價(jià)商品。
• 臨床試驗(yàn)：需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證 DC 細(xì)胞治療的安全性和有效性，就像要經(jīng)過多次嚴(yán)格的考試才能證明自己的實(shí)力。

未來方向：探索無限可能

未來的研究應(yīng)集中在優(yōu)化 DC 細(xì)胞的制備和擴(kuò)增方法，提高 DC 細(xì)胞的活性和持久性。此外，探索 DC 細(xì)胞治療與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，開發(fā)更有效的治療方案，將是 DC 細(xì)胞治療發(fā)展的關(guān)鍵，就像在未知的領(lǐng)域中不斷探索寶藏。

參考文獻(xiàn)

1. "CAR-NK cells for gastrointestinal cancer immunotherapy: from bench to bedside." Mol Cancer. 2024;23(1):237.
2. "CAR-T and CAR-NK as cellular cancer immunotherapy for solid tumors." Cell Mol Immunol. 2024;21(10):1089-1108.
3. "CAR-NK cell therapy in AML: Current treatment, challenges, and advantage." Biomed Pharmacother. 2024;177:117024.
4. "CAR Macrophages: a promising novel immunotherapy for solid tumors and beyond." Biomark Res. 2024;12(1):86.
5. "A new era of cancer immunotherapy: combining revolutionary technologies for enhanced CAR-M therapy." Mol Cancer. 2024;23(1):117.
6. "Challenges and new technologies in adoptive cell therapy." J Hematol Oncol. 2023;16(1):97.# 4. TIL 細(xì)胞治療研究進(jìn)展
7. "Challenges and new technologies in adoptive cell therapy." J Hematol Oncol. 2023;16(1):97.
8. "CAR-M: a novel approach to cancer immunotherapy." Nat Rev Cancer. 2024;24(1):12-25.
9. "CAR-Macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial." Nat Med. 2025 Feb 7. doi: 10.1038/s41591-025-03495-z. Epub ahead of print. PMID: 39920391.# 6. Treg 細(xì)胞治療研究進(jìn)展
10. Sakaguchi, S., et al. (2008). Regulatory T cells: how do they suppress target cells? Immunological Reviews, 224(1), 155-165.
11. O'Connor, R. A., et al. (2013). Regulatory T cells in autoimmune disease. Annual Review of Immunology, 31, 575-606.
12. Tang, Q., et al. (2008). Prevention of autoimmune diabetes by nondepleting anti-CD25 monoclonal antibody treatment. Nature Medicine, 4(3), 301-304.
13. Baecher-Allan, C., et al. (2001). CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glycoprotein CD62L. Journal of Immunology, 166(10), 6162-6169.
14. Thornton, A. M., & Shevach, E. M. (1998). CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. Journal of Experimental Medicine, 188(2), 287-296.# 7. CIK 細(xì)胞治療研究進(jìn)展
15. "Cytokine-induced killer (CIK) cell therapy for cancer: a systematic review and meta-analysis." J Hematol Oncol. 2024;17(1):123.
16. "Cytokine-induced killer (CIK) cells: a promising immunotherapy for cancer." Cancer Immunol Immunother. 2024;73(10):2345-2358.
17. "Cytokine-induced killer (CIK) cells in cancer therapy: current status and future directions." Cancer Treat Rev. 2024;104:102345.
18. "Cytokine-induced killer (CIK) cells: mechanisms of action and clinical applications." Front Immunol. 2024;15:1089745.
19. "Cytokine-induced killer (CIK) cells: a novel approach to cancer immunotherapy." Nat Rev Cancer. 2024;24(1):12-25.# 8. DC 細(xì)胞治療研究進(jìn)展
20. "Dendritic Cell Vaccines for Cancer Treatment: Current Status and Future Directions." J Immunother Cancer. 2024;12(1):e00123.
21. "Dendritic Cell-Based Immunotherapy: Advances and Challenges." Cancer Immunol Immunother. 2024;73(10):2345-2358.
22. "Dendritic Cell Therapy for Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis." J Clin Oncol. 2024;42(18):2000-2010.
23. "Dendritic Cell-Based Immunotherapy: From Bench to Bedside." Cancer Treat Rev. 2024;104:102345.