焦慮、抑郁與心血管疾病的潛在藥物靶點(diǎn)之CRF受體的介紹及相關(guān)應(yīng)用
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體（Corticotropin-Releasing Factor Receptors，CRFR）是B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的重要成員，主要包括CRF1R和CRF2R兩種類型。這兩種受體的編碼基因序列同源性高達(dá)70%，并且它們及其配體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中廣泛表達(dá)，參與體內(nèi)內(nèi)分泌系統(tǒng)、行為系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的壓力應(yīng)答，是焦慮、抑郁和心血管疾病的重要藥物靶點(diǎn)。
CRF受體結(jié)構(gòu)
CRF1R由415個(gè)氨基酸組成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要集中在垂體和前額皮質(zhì)區(qū)域。CRF2R則由411個(gè)氨基酸構(gòu)成，主要分布在外周，如心血管、胃腸道和附睪等組織，同時(shí)也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有部分表達(dá)。此外，這兩種受體均在子宮平滑肌中被發(fā)現(xiàn)，并在懷孕和分娩過(guò)程中，調(diào)控子宮平滑肌的收縮與靜止。
CRF1R和CRF2R能夠被內(nèi)源性配體CRF和UCN1-3（urocotins 1-3）激活。CRF最早在羊的下丘腦中被發(fā)現(xiàn)，它能夠促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放，從而在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。UCN1對(duì)CRF1R和CRF2R都有較高的親和力，而CRF對(duì)CRF1R的親和力高于CRF2R。與此不同，UCN2和UCN3則表現(xiàn)為CRF2R的選擇性激動(dòng)劑特性（如下圖所示）。
CRF受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括Gs蛋白途徑、Gq途徑等，主導(dǎo)模式為Gs 蛋白途徑，主要通過(guò)偶聯(lián)下游Gs蛋白參與體內(nèi)內(nèi)分泌系統(tǒng)、行為系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的壓力應(yīng)答。下圖為受體被配體激活時(shí)產(chǎn)生的信號(hào)通路（虛線表示親和力較弱）。
CRF1R結(jié)合配體CRF，能夠發(fā)揮多種不同的生理功能：
CRF2R結(jié)合配體UCN1~3，能夠發(fā)揮多種不同的生理功能：
這些功能使得CRFR在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和適應(yīng)外界環(huán)境變化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
CRFR相關(guān)藥物研發(fā)
焦慮、抑郁等情緒疾病是當(dāng)今社會(huì)面臨的重要健康問(wèn)題，這類疾病不僅影響個(gè)體的心理健康，還可能引起生理功能的紊亂。CRFR1和CRFR2在調(diào)節(jié)情緒方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此，針對(duì)這兩種受體的靶向藥物在治療焦慮、抑郁和壓力等相關(guān)疾病中具有巨大的潛力和應(yīng)用價(jià)值。此外，CRF1R和CRF2R還與應(yīng)激引發(fā)的功能性腸胃病密切相關(guān)。下圖展示了在病理狀態(tài)下（如應(yīng)激、焦慮、抑郁和腦損傷），CRFR激動(dòng)劑與拮抗劑對(duì)大腦不同區(qū)域的影響。
目前，由于情緒疾病的復(fù)雜性和多樣性，現(xiàn)有的治療手段和方法仍存在諸多局限性。然而，隨著對(duì)這類疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，未來(lái)將逐步開(kāi)發(fā)出更多有針對(duì)性的藥物。下圖展示了當(dāng)前與CRF受體相關(guān)的藥物及其作用靶點(diǎn)。
CRF受體結(jié)構(gòu)
CRF1R由415個(gè)氨基酸組成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要集中在垂體和前額皮質(zhì)區(qū)域。CRF2R則由411個(gè)氨基酸構(gòu)成，主要分布在外周，如心血管、胃腸道和附睪等組織，同時(shí)也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有部分表達(dá)。此外，這兩種受體均在子宮平滑肌中被發(fā)現(xiàn)，并在懷孕和分娩過(guò)程中，調(diào)控子宮平滑肌的收縮與靜止。
CRF1R和CRF2R能夠被內(nèi)源性配體CRF和UCN1-3（urocotins 1-3）激活。CRF最早在羊的下丘腦中被發(fā)現(xiàn)，它能夠促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放，從而在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。UCN1對(duì)CRF1R和CRF2R都有較高的親和力，而CRF對(duì)CRF1R的親和力高于CRF2R。與此不同，UCN2和UCN3則表現(xiàn)為CRF2R的選擇性激動(dòng)劑特性（如下圖所示）。
CRF受體功能
CRFR的功能主要是通過(guò)與不同的內(nèi)源性配體結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的，CRF1R主要與CRF結(jié)合，而CRF2R則主要與UCN類配體結(jié)合。CRF1R結(jié)合配體CRF，能夠發(fā)揮多種不同的生理功能：
- 刺激ACTH分泌：CRF刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），后者再刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇。
- 調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)：在應(yīng)激條件下，CRF協(xié)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)影響ACTH和腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，調(diào)節(jié)代謝及免疫反應(yīng)，同時(shí)也影響情緒和緊張感。
- 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：CRF對(duì)免疫系統(tǒng)具有雙重作用，一方面通過(guò)糖皮質(zhì)激素抑制免疫反應(yīng)，另一方面可能在活體內(nèi)作為一個(gè)局部刺激因子，參與炎癥反應(yīng)。
- 影響行為和自主功能：CRF參與應(yīng)對(duì)壓力的行為反應(yīng)，獨(dú)立于HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）。
- 其他生理功能：CRF還可能影響心血管系統(tǒng)、成癮行為、炎癥反應(yīng)等。
CRF2R結(jié)合配體UCN1~3，能夠發(fā)揮多種不同的生理功能：
- 增加子宮肌層收縮，誘發(fā)分娩：這種作用尤其在孕34周前的早產(chǎn)孕婦中表現(xiàn)明顯，孕母血中UCN水平顯著高于足月分娩的孕婦。
- 保護(hù)心血管：UCN在心血管系統(tǒng)中有多種作用，包括在心力衰竭和缺血情況下顯示了治療潛力。
這些功能使得CRFR在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和適應(yīng)外界環(huán)境變化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
CRFR相關(guān)藥物研發(fā)
焦慮、抑郁等情緒疾病是當(dāng)今社會(huì)面臨的重要健康問(wèn)題，這類疾病不僅影響個(gè)體的心理健康，還可能引起生理功能的紊亂。CRFR1和CRFR2在調(diào)節(jié)情緒方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此，針對(duì)這兩種受體的靶向藥物在治療焦慮、抑郁和壓力等相關(guān)疾病中具有巨大的潛力和應(yīng)用價(jià)值。此外，CRF1R和CRF2R還與應(yīng)激引發(fā)的功能性腸胃病密切相關(guān)。下圖展示了在病理狀態(tài)下（如應(yīng)激、焦慮、抑郁和腦損傷），CRFR激動(dòng)劑與拮抗劑對(duì)大腦不同區(qū)域的影響。
目前，由于情緒疾病的復(fù)雜性和多樣性，現(xiàn)有的治療手段和方法仍存在諸多局限性。然而，隨著對(duì)這類疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，未來(lái)將逐步開(kāi)發(fā)出更多有針對(duì)性的藥物。下圖展示了當(dāng)前與CRF受體相關(guān)的藥物及其作用靶點(diǎn)。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
參考文獻(xiàn)
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- 焦慮、抑郁與心血管疾病的潛在藥物靶點(diǎn)之CRF受體的介紹及相關(guān)應(yīng)用
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