微納米機(jī)器人從內(nèi)部或外部環(huán)境獲取能量，從而實(shí)現(xiàn)主動運(yùn)動。由于它們體積小，運(yùn)動可控等特性使其能夠廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是血管內(nèi)系統(tǒng)，如血栓清除、傷口愈合和藥物輸送。然而，實(shí)時跟蹤這些機(jī)器人群一直是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，尤其是對于依賴于長時間暴露于電離輻射的成像模式。
 

圖 1. 基于 LSCI 的微集群實(shí)時追蹤定位策略示意圖

本研究首先提出了一種控制與追蹤策略，在該策略下，利用LSCI技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)靜態(tài)和動態(tài)血液環(huán)境中實(shí)時跟蹤和導(dǎo)航微集群。該技術(shù)具有大成像視野、高時空分辨率和非侵入性等特點(diǎn)，通過分析灌注單元（PU），可以定量研究微群引起的動態(tài)對流變化，為研究微群行為及其與各種血液環(huán)境的相互作用提供了新方法。在該實(shí)驗(yàn)中，LSCI 通過對微集群和周圍環(huán)境進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測和成像，并對圖像進(jìn)行進(jìn)一步分析，可實(shí)現(xiàn)在復(fù)雜的血管系統(tǒng)中對微集群的實(shí)時跟蹤和導(dǎo)航。

本研究利用Fe₃O₄@SiO₂納米粒子構(gòu)建了磁性微集群，在旋轉(zhuǎn)磁場的調(diào)控下實(shí)現(xiàn)微集群的聚集行為，并通過集群導(dǎo)航實(shí)現(xiàn)貼近血管壁的運(yùn)動行為。在靜態(tài)血液環(huán)境中，微集群的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動會攪動周圍的紅細(xì)胞，LSCI可以檢測紅細(xì)胞的運(yùn)動并轉(zhuǎn)化為較強(qiáng)的對比度信號。利用這個特性，可以深入研究微集群和周圍血液環(huán)境的相互作用，并通過監(jiān)測紅細(xì)胞的運(yùn)動來評估微集群的動態(tài)對流能力。在動態(tài)血液環(huán)境中，微集群的定位主要依賴于其與周邊血流流速的對比度差異，從而實(shí)現(xiàn)微集群在血液循環(huán)系統(tǒng)中的精確追蹤和導(dǎo)航。
 

圖2. 人體胎盤中微集群的實(shí)時追蹤和導(dǎo)航

研究者利用人體胎盤作為模型，進(jìn)一步研究了在該策略下微集群在真實(shí)的組織環(huán)境中的成像和追蹤結(jié)果。胎盤具有與人腦相似的軟組織成分和復(fù)雜的血管結(jié)構(gòu)，因此被認(rèn)為是模擬真實(shí)血管環(huán)境并研究微集群定位與導(dǎo)航策略的理想模型。通過LSCI技術(shù)可以對具有分支結(jié)構(gòu)的真實(shí)血管進(jìn)行全視場成像，從而能夠更有效地追蹤微集群的位置。作者使用醫(yī)用導(dǎo)管將納米顆粒引入胎盤血管中，再利用旋轉(zhuǎn)磁場控制納米顆粒形成微集群，并測試微集群在順流和逆流條件下在胎盤血管中的追蹤和導(dǎo)航能力。結(jié)果顯示，通過實(shí)時成像反饋和有效的控制策略，微集群在順流和逆流條件下均能保持穩(wěn)定，并顯示出清晰的成像信號。研究者成功地對胎盤血管中的微集群進(jìn)行連續(xù)五個周期的追蹤和導(dǎo)航，總共導(dǎo)航距離約為400毫米。

上述結(jié)果表明，在LSCI的引導(dǎo)下，作者提出的控制與追蹤策略能夠在人體胎盤血管中實(shí)現(xiàn)相對長距離的微集群連續(xù)導(dǎo)航。研究為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)微集群在真實(shí)組織環(huán)境中的應(yīng)用提供了重要的基礎(chǔ)。
 

圖 3. 活體實(shí)驗(yàn)鼠血管內(nèi)微集群的實(shí)時追蹤和導(dǎo)航

為了進(jìn)一步驗(yàn)證微集群在體內(nèi)的成像效果和導(dǎo)航能力，研究者選擇了大鼠股靜脈作為活體模型，通過使用LSCI技術(shù)，實(shí)時監(jiān)測微集群在活體血管系統(tǒng)中的形成過程。研究結(jié)果顯示，在注射納米顆粒之前，股靜脈中沒有明顯的成像信號；而在注射納米顆粒后，顆粒在磁場的作用下逐漸聚集，并在血管中顯示出微集群的成像輪廓。與聚集過程中的納米顆粒相比，完全形成的微集群展現(xiàn)出更高的成像對比度。

接下來，研究者研究了在LSCI的引導(dǎo)下微集群在血管中的實(shí)時追蹤和導(dǎo)航情況。結(jié)果顯示，得益于有效的控制策略，在順流和逆流導(dǎo)航過程中，微集群均能始終保持穩(wěn)定和完整的狀態(tài)，沒有明顯的顆粒損失。微集群在股靜脈中展示出強(qiáng)烈的成像對比度，提高了導(dǎo)航的精度，并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了活體內(nèi)的高效遞送。定量研究結(jié)果表明，約85%的微集群能夠在體內(nèi)完成順流和逆流導(dǎo)航后成功回收。這些結(jié)果證實(shí)了LSCI引導(dǎo)下的微集群在體內(nèi)實(shí)時成像和導(dǎo)航的可行性，并為微納米機(jī)器人集群在活體內(nèi)高效遞送的應(yīng)用提供了有力的支持。

綜上結(jié)果，LSCI引導(dǎo)下的磁性微集群可以在體外和體內(nèi)血管環(huán)境中實(shí)現(xiàn)實(shí)時追蹤和高精度導(dǎo)航。同時，該方法能夠量化評估微集群與血液環(huán)境的相互作用，并在較高速血流條件下（平均流速55 mm/s）高效輸送微集群。該研究為微納米機(jī)器人集群在血液循環(huán)系統(tǒng)中實(shí)施主動靶向遞送提供了有效的控制策略，并為基于微納米機(jī)器人集群的治療平臺的開發(fā)和臨床應(yīng)用做出了貢獻(xiàn)。

研究方法亮點(diǎn)
這項(xiàng)工作展示了磁性微集群在血管系統(tǒng)中的形成過程，以及其在LSCI引導(dǎo)下，在復(fù)雜血液環(huán)境中實(shí)時追蹤和高精度導(dǎo)航微集群的能力。研究過程中分別在體內(nèi)外血液環(huán)境應(yīng)用納米粒子構(gòu)建出磁性微集群，通過高效的控制策略調(diào)控微集群的聚集行為，并采用LSCI技術(shù)進(jìn)行實(shí)時追蹤和導(dǎo)航。研究為實(shí)時追蹤和導(dǎo)航微集群提供了一種有效的方法，展示出LSCI引導(dǎo)的微集群在血管系統(tǒng)中實(shí)施主動靶向遞送的巨大應(yīng)用潛力。

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https://doi.org/10.1038/s41593-023-01515-0