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                                                              當前位置 > 首頁 > 技術文章 > 助力全色盲基因治療研究的CNGB3基因編輯小鼠

                                                              助力全色盲基因治療研究的CNGB3基因編輯小鼠

                                                              瀏覽次數:866 發(fā)布日期:2022-5-30  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負

                                                              CNGB3基因編輯小鼠

                                                              全色盲會導致患者感受紅綠藍三種顏色的視錐細胞都喪失功能,導致患者無法感知顏色,導致全色盲的基因有六個基因,其中CNGB3基因突變引起全色盲1型,該型全色盲也是一種比較常見的全色盲類型。

                                                              賽業(yè)生物《每周一鼠》,每周五更新,為大家講解一個小鼠模型的故事,希望對大家了解不同的小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是CNGB3基因敲除小鼠。


                                                              CNGB3基因簡介
                                                              CNGB3基因位于8號染色體上,由18個外顯子組成,編碼809個氨基酸。大多數CNGB3突變導致了蛋白的截短。無義突變和一些突變可能導致移碼,進而導致提前終止,最終離子通道功能喪失。有研究表明全色盲患者中約50%是由該基因突變引起的,比較常見的突變包括c.1148delC,約占突變中國男的70%,有T383fsX的全色盲患者視力較好。該基因大部分突變?yōu)闊o義突變,CNGB3和CNGA3基因占了大部分(約70%)全色盲患者的基因突變。
                                                               

                                                              CNGB3基因編輯小鼠

                                                              圖1. CNGB3的基因相關信息
                                                               

                                                              CNGB3相關疾病介紹

                                                              全色盲(Achromatopsia,ACHN)患者在三種視錐細胞相對應的三個色覺軸上都存在辨色異常�;颊叩母惺芗t綠藍三種顏色的三種視錐細胞完全喪失功能,因此無法辨識不同顏色。

                                                              除此之外,患者還有視力缺陷,全色盲患者的視力一般不超過0.1,通常還有屈光不正,主要表現(xiàn)為遠視。由于對光敏感增加,患者還會表現(xiàn)出畏光的癥狀,這一癥狀在患者嬰兒的時候就會很明顯�;颊哌具有鐘擺型的眼球震蕩現(xiàn)象,這種癥狀會隨著患者年齡的增大逐漸穩(wěn)定。


                                                              大多數患者的眼底大致正常,視網膜電流圖檢測能發(fā)現(xiàn)視錐細胞反應熄滅而視桿細胞反應基本正常。OCT檢測顯示黃斑體積減小,患者視野可出現(xiàn)中心暗點。臨床上,全色盲的鑒別需要與藍錐細胞單色視、進行性視錐細胞營養(yǎng)不良、紅綠色盲和皮質盲等視網膜疾病做一些區(qū)分。
                                                               

                                                              CNGB3基因編輯小鼠

                                                              圖2. 全色盲相關基因以及其功能。[4]
                                                               

                                                              CNGB3敲除小鼠助力基因治療

                                                              CNGB3敲除小鼠導致CNG功能的喪失,具有選擇性喪失視錐細胞介導的光反應,并伴有視錐細胞進行性退化甚至死亡。

                                                               

                                                              CNGB3基因編輯小鼠

                                                              圖3. 敲除CNGB3小鼠具有異常的視網膜電圖[2]

                                                               

                                                              有研究報道,在Cpfl5小鼠3周齡時進行視網膜下腔注射,之后對視網膜電流圖進行檢測,能對電流產生反應,因為基因比較小,所以能直接包病毒。

                                                              2020年的時候,德國的研究團隊在JAMA Ophthalmology上報道了基因治療全色盲2型的人臨床實驗結果(NCT02610582),并取得了積極的實驗數據。研究人員使用AAV8包裝人源功能性CNGA3基因,進行視網膜下注射,使視錐細胞表達功能性CNGA3基因,彌補因CNGA3蛋白缺失引起的視錐細胞功能異常。實驗結果顯示該基因療法微觀察到實質性安全問題,并在九只治療過的眼睛腫表現(xiàn)出一定程度的改善,平均視力改善2.9個字母。
                                                               

                                                              CNGB3基因編輯小鼠

                                                              圖6. 低劑量和高劑量水平給藥后視網膜和脈絡膜灌注無變化[3]


                                                              目前,已有公司針對CNGB3和CNGA3基因突變引起的全色盲進行基因治療相關研究,并開發(fā)了有關藥物。該藥物對患者的光敏性和暗光適應性都有所改善。

                                                              總結
                                                              小鼠CNGB3功能喪失所導致的全色盲,該模型具有重要的臨床意義,對該基因的深入研究有助于探討該基因導致色盲的分子機制,同時亦可用于疾病基因治療的研究。

                                                              參考文獻: 

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