很多有減肥需求的朋友，對司美格魯肽一定不會陌生，這種藥物不但可以用于治療Ⅱ型糖尿病，對于肥胖人群減重也非常有效。早在2021年該藥物就在美國獲批了用于非糖尿病成年人減肥的適應癥。2024年的6月25日，以改善成年人肥胖/超重的“減肥版”司美格魯肽，也獲得了中國國家藥監(jiān)局的批準。

目前，GLP-1R激動劑在研究領域已逐漸呈現(xiàn)出“飽和”趨勢。隨著研究的不斷深入，其局限性也逐漸顯現(xiàn)，例如耐受性較差、肌肉顯著流失，以及停藥后患者體重迅速反彈等。因此，全球多家新藥研發(fā)機構(gòu)正在積極探索新的治療靶點。在此背景下，許多小核酸藥企已開始將目光投向INHBE抑制療法。

2024年12月23日，Arrowhead宣布，已完成ARO-INHBE的1/2a期臨床試驗中的首批受試者給藥。ARO-INHBE是該公司的在研RNA干擾(RNAi)療法，正在開發(fā)用于治療肥胖癥。

INHBE概述
INHBE基因編碼的是抑制素亞基βE（Inhibin Subunit Beta E），是TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）蛋白質(zhì)超家族的成員，主要在肝臟中表達。其肝臟表達水平與人類的胰島素抵抗和體重指數(shù)正相關。INHBE蛋白的罕見預測功能缺失（pLOF）突變患者腹部脂肪明顯減少，代謝狀況良好，且罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的風險顯著降低。
 

Fig.1 Gene-level associations with waist-to-hip ratio adjusted for BMI^[1]

Fig.2 Protein-truncating variants in INHBE associated with favorable fat distribution^[2]

靶向INHBE藥物研發(fā)現(xiàn)狀
INHBE的出現(xiàn)吸引了多家RNAi領先企業(yè)布局，如Arrowhead、Wave Life Sciences等。藥渡檢索結(jié)果顯示，目前INHBE靶點在研藥物共3個，其中，Arrowhead已成開啟ARO-INHBE的一期臨床試驗。與GLP-1R這一熱門靶點相比，INHBE靶點的競爭程度相對溫和，有著巨大的市場潛力。
 

Fig.1 Detection of INHBE expression in liver by RT-PCR.

Wild type: only one band at 192 bp with primers F1/R1 (mInhbe);
Homozygous: only one band at 217 bp with primers F2/R2 (hINHBE).
Abbr. M, DNA marker; HO, homozygous; WT, wild type.

Fig.2 Detection of human INHBE expression in liver in hINHBE knockin mice by WB.
Abbr. M, marker; WT, wild type; HO, homozygous; PC, positive control, Hep G2 cells.
Note. The anti-human INHBE Antibody cross-reacted with mouse INHBE and humanized INHBE. Arrow indicates expected molecular weight and asterisk indicates a nonspecific band.
 

Fig.3 Detection of hINHBE expression in serum by ELISA (n=3).
Note. The human INHBE Elisa kit cross-reacted with mouse INHBE and humanized INHBE. 

Fig.4 Body weight and body weight change of hINHBE mice (n=9 of G1/G3, n=5 of G2). 

Fig.5 Detection of INHBE expression in serum by ELISA at different days point posting dosing. hINHBE mice were randomly divided into 3 groups, and were treated with test article(from a collaborator). Serum was collected to detect the expression level of human INHBE by ELISA. Mean ± SEM. t-test, *p < 0.05.

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參考文獻：
[1]Deaton AM, Dubey A, Ward LD, et al. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022;13(1):4319. Published 2022 Jul 27. doi:10.1038/s41467-022-31757-8
[2]Akbari P, Sosina OA, Bovijn J, et al. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun. 2022;13(1):4844. Published 2022 Aug 23. doi:10.1038/s41467-022-32398-7
[3] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183
[4] Lundgren JR, Janus C, Jensen SBK, et al. Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined. N Engl J Med. 2021;384(18):1719-1730. doi:10.1056/NEJMoa2028198
[5] Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(1):38-48. doi:10.1001/jama.2023.24945

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