01 自身免疫疾病概述
自身免疫疾病是一類免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身組織和器官的疾病。這些疾病涉及多種免疫細(xì)胞和分子，導(dǎo)致慢性炎癥、組織損傷和功能障礙。常見的自身免疫疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化癥（MS）、1型糖尿�。═1D）、自身免疫性甲狀腺疾�。ˋITD）、自身免疫性肝炎（AIH）和銀屑病等。
 

圖1. 常見自身免疫疾病^[1]

02自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制
自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)方面：
遺傳因素：某些基因變異與自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，如HLA基因在SLE和RA中的作用。
環(huán)境因素：感染、壓力、化學(xué)物質(zhì)等環(huán)境因素可以誘發(fā)或加重自身免疫疾病。
免疫調(diào)節(jié)失衡：T細(xì)胞和B細(xì)胞的異�；罨�、自身抗體的產(chǎn)生、細(xì)胞因子的失調(diào)等都可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。
免疫耐受破壞：免疫系統(tǒng)對自身抗原的耐受性喪失，導(dǎo)致免疫細(xì)胞攻擊自身組織。
 

圖2. 自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制^[1]

03人源化靶點(diǎn)介紹
為了開發(fā)更有效的治療策略，研究人員致力于尋找和驗(yàn)證人源化靶點(diǎn)。以下是一些常見的自身免疫疾病及其相關(guān)的人源化靶點(diǎn)：

1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）
SLE是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫疾病，表現(xiàn)為皮膚病變、關(guān)節(jié)炎、腎臟損害等癥狀�；颊叱０橛衅�勞、發(fā)熱和體重下降等全身癥狀。
 

圖3. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）惡化示意圖^[2]

B細(xì)胞靶點(diǎn)：
CD20：靶向CD20的單克隆抗體（如利妥昔單抗，Rituximab）可以耗竭B細(xì)胞，減少自身抗體的產(chǎn)生。

BAFF：B細(xì)胞激活因子（BAFF）及其受體（如BR3）是B細(xì)胞存活和增殖的關(guān)鍵分子，靶向BAFF的單克隆抗體（如貝利木單抗，Belimumab）可以減少B細(xì)胞的活化和自身抗體的產(chǎn)生。

T細(xì)胞靶點(diǎn)：
CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是一種負(fù)向調(diào)節(jié)分子，靶向CTLA-4的單克隆抗體（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T細(xì)胞的活化。

PD-1：程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1/PD-L2）是免疫檢查點(diǎn)分子，靶向PD-1的單克隆抗體（如納武利尤單抗，Nivolumab）可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。

2. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，其主要癥狀集中在關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和僵硬上，同時(shí)也伴隨一系列全身性和關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)。

圖4. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展進(jìn)程^[3]

細(xì)胞因子靶點(diǎn)：
TNF-α：腫瘤壞死因子α（TNF-α）是重要的促炎細(xì)胞因子，靶向TNF-α的單克隆抗體（如英夫利昔單抗，Infliximab）可以減少炎癥反應(yīng)。

IL-6：白細(xì)胞介素6（IL-6）也是重要的促炎細(xì)胞因子，靶向IL-6的單克隆抗體（如托珠單抗，Tocilizumab）可以減少炎癥反應(yīng)。

B細(xì)胞靶點(diǎn)：
CD20：靶向CD20的單克隆抗體（如利妥昔單抗，Rituximab）可以耗竭B細(xì)胞，減少自身抗體的產(chǎn)生。

3. 多發(fā)性硬化癥（MS）
多發(fā)性硬化癥是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，影響著全世界大約100萬名年輕人，其中大部分是女性。它的特征是偶發(fā)性神經(jīng)癥狀，通常伴隨著固定的神經(jīng)功能缺陷，殘疾增加，以及30至40年齡段人群的身體衰退。
 

圖5. 多發(fā)性硬化癥發(fā)病機(jī)制^[4]

T細(xì)胞靶點(diǎn)：
CD25：IL-2受體α鏈（CD25）是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的標(biāo)志物，靶向CD25的單克隆抗體（如達(dá)克拉珠單抗，Daclizumab）可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。

CD40L：CD40配體（CD40L）是T細(xì)胞活化的重要分子，靶向CD40L的單克隆抗體可以抑制T細(xì)胞的活化。

B細(xì)胞靶點(diǎn)：
CD20：靶向CD20的單克隆抗體（如奧法木單抗，Ocrelizumab）可以耗竭B細(xì)胞，減少自身抗體的產(chǎn)生。

4. 1型糖尿�。═1D）

圖6. 1型糖尿病致病機(jī)制^[5]

T細(xì)胞靶點(diǎn)：
CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是一種負(fù)向調(diào)節(jié)分子，靶向CTLA-4的單克隆抗體（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T細(xì)胞的活化。

CD3：CD3是T細(xì)胞表面的標(biāo)志物，靶向CD3的單克隆抗體（如泰普利單抗，Teplizumab）可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。

細(xì)胞因子靶點(diǎn)：
IL-1：白細(xì)胞介素1（IL-1）是重要的促炎細(xì)胞因子，靶向IL-1的單克隆抗體（如阿那白滯素，Anakinra）可以減少炎癥反應(yīng)。

5. 自身免疫性甲狀腺疾�。ˋITD）

圖7. AITD發(fā)病機(jī)制^[6]

B細(xì)胞靶點(diǎn)：
CD20：靶向CD20的單克隆抗體（如利妥昔單抗，Rituximab）可以耗竭B細(xì)胞，減少自身抗體的產(chǎn)生。

BAFF：B細(xì)胞激活因子（BAFF）及其受體（如BR3）是B細(xì)胞存活和增殖的關(guān)鍵分子，靶向BAFF的單克隆抗體（如貝利木單抗，Belimumab）可以減少B細(xì)胞的活化和自身抗體的產(chǎn)生。

T細(xì)胞靶點(diǎn)：
CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是一種負(fù)向調(diào)節(jié)分子，靶向CTLA-4的單克隆抗體（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T細(xì)胞的活化。

6. 自身免疫性肝炎（AIH）

圖8. IAIH肝細(xì)胞自身免疫攻擊的可能途徑^[7]

T細(xì)胞靶點(diǎn)：
CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）是一種負(fù)向調(diào)節(jié)分子，靶向CTLA-4的單克隆抗體（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T細(xì)胞的活化。

PD-1：程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1/PD-L2）是免疫檢查點(diǎn)分子，靶向PD-1的單克隆抗體（如納武利尤單抗，Nivolumab）可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。

細(xì)胞因子靶點(diǎn)：
TNF-α：腫瘤壞死因子α（TNF-α）是重要的促炎細(xì)胞因子，靶向TNF-α的單克隆抗體（如英夫利昔單抗，Infliximab）可以減少炎癥反應(yīng)。

7. 銀屑病

圖9. 銀屑病發(fā)病機(jī)制^[8]

T細(xì)胞靶點(diǎn)：
IL-12/23：白細(xì)胞介素12/23（IL-12/23）是重要的促炎細(xì)胞因子，靶向IL-12/23的單克隆抗體（如烏司奴單抗，Ustekinumab）可以減少炎癥反應(yīng)。

IL-17：白細(xì)胞介素17（IL-17）是重要的促炎細(xì)胞因子，靶向IL-17的單克隆抗體（如司庫奇尤單抗，Secukinumab）可以減少炎癥反應(yīng)。

B細(xì)胞靶點(diǎn)：
CD20：靶向CD20的單克隆抗體（如利妥昔單抗，Rituximab）可以耗竭B細(xì)胞，減少自身抗體的產(chǎn)生。

總結(jié)
自身免疫疾病是一類復(fù)雜的疾病，涉及多種免疫細(xì)胞和分子。通過研究人源化靶點(diǎn)，研究人員可以開發(fā)更有效的治療策略，改善患者的生活質(zhì)量。常見的自身免疫疾病及其相關(guān)的人源化靶點(diǎn)包括B細(xì)胞靶點(diǎn)（如CD20、BAFF）、T細(xì)胞靶點(diǎn)（如CTLA-4、PD-1）、細(xì)胞因子靶點(diǎn)（如TNF-α、IL-6）等。未來的研究將繼續(xù)探索這些靶點(diǎn)的更多應(yīng)用，為自身免疫疾病的治療帶來更多的希望。

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參考文獻(xiàn)（向上滑動(dòng)查看）

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