新型基因編輯療法臨床前研究的關(guān)鍵模型B6-hABCA4小鼠的介紹及應(yīng)用
近期，基因編輯、RNA編輯及小核酸療法領(lǐng)域取得多項(xiàng)突破性進(jìn)展：
ADAR介導(dǎo)的RNA編輯：10月17日，Wave Life Sciences宣布全球首個(gè)基于ADAR的RNA編輯療法WVE-006完成臨床概念驗(yàn)證，數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極 [1]；
堿基（Base）編輯：11月6日，Beam Therapeutics將在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布其堿基編輯療法BEAM-101的早期臨床概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。該療法顯著提高鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者的胎兒血紅蛋白（HbF）水平 [2]。
CRISPR基因編輯：11月16日，Intellia Therapeutics開(kāi)發(fā)的ATTR淀粉樣變性基因編輯療法Nexiguran ziclumeran的研究成果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。數(shù)據(jù)顯示，該療法可持久降低疾病指標(biāo)超過(guò)90%，療效持續(xù)兩年 [3]。
RNA干擾（RNAi）：11月17日，RNAi療法先驅(qū)Alnylam公布其第三代TTR靶向RNAi藥物Nucresiran的早期臨床數(shù)據(jù)，單次給藥即可實(shí)現(xiàn)半年療效 [4]。
這些進(jìn)展充分展示了基于DNA/RNA療法的巨大潛力。在此背景下，ABCA4作為首個(gè)進(jìn)入臨床的RNA外顯子編輯療法靶點(diǎn)備受關(guān)注，或?qū)⒊蔀橄乱淮蚣癛NA療法的重要突破方向。
ABCA4與Stargardt�。⊿TGD）
黃斑是視網(wǎng)膜的中心區(qū)域，負(fù)責(zé)“高分辨率”的彩色視覺(jué)。老年性黃斑變性（AMD）和單基因黃斑變性均可能導(dǎo)致失明。其中，單基因黃斑變性通常發(fā)病于青少年，病情更為嚴(yán)重，患者可能逐漸喪失閱讀、駕駛或面部識(shí)別能力，最終導(dǎo)致中心視力喪失。最常見(jiàn)的單基因黃斑變性為Stargardt病（STGD），每6,500人中約有1人患病，主要由ABCA4基因雙等位基因功能喪失突變引起 [6]。ABCA4蛋白是一種位于光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其主要功能是清除視紫紅質(zhì)光漂白后產(chǎn)生的有毒代謝產(chǎn)物，防止這些化合物在視網(wǎng)膜中堆積 [7-8]。ABCA4基因的突變會(huì)導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物如N-視黃基磷脂酰乙醇胺和脂褐素A2E的異常積累，從而引發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和感光細(xì)胞的死亡，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性類(lèi)疾病 [7-8]。
ABCA4：新型療法的“試驗(yàn)田”
ABCA4基因變異約占遺傳性視網(wǎng)膜疾�。↖RD）病例的30%，具有廣泛的患者基礎(chǔ) [9]。盡管STGD是最常見(jiàn)的遺傳性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良形式，但目前尚無(wú)有效治療方法。由于ABCA4基因長(zhǎng)度（約128 kb）及編碼ABCA4蛋白理論所需的最短序列（6.8 kb）均超過(guò)AAV載體的遞送上限（4.7 kb），傳統(tǒng)基因補(bǔ)充療法難以奏效 [10]。此外，ABCA4基因中存在超過(guò)2,200種與疾病相關(guān)的變異，大多數(shù)為錯(cuò)義突變，其次為影響前mRNA剪接的突變 [11]。這些特性使ABCA4成為基因編輯和RNA療法等新型療法的重要研究方向：
反義寡核苷酸（AON）：ProQR Therapeutics開(kāi)發(fā)的QR-1011通過(guò)校正異常剪接治療STGD患者 [12-13]。
RNA外顯子編輯：Ascidian Therapeutics的ACDN-01可替換ABCA4 mRNA前22個(gè)外顯子，理論上覆蓋約70%的STGD患者 [14-15]。
堿基編輯：Beam Therapeutics針對(duì)ABCA4基因常見(jiàn)突變開(kāi)發(fā)了高效堿基編輯器，并在ABCA4人源化小鼠、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)視網(wǎng)膜組織中取得了突變矯正效果 [9, 16]。
QR-1011和ACDN-01均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。此外，多家機(jī)構(gòu)在今年的視覺(jué)與眼科研究協(xié)會(huì)（ARVO）年會(huì)上展示了多種新型療法的臨床前驗(yàn)證數(shù)據(jù)。這些療法包括基因編輯（如Cas9介導(dǎo)的編輯、轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)、SaKKH堿基編輯）、RNA編輯（如Cas13介導(dǎo)的RNA堿基編輯、ADAR介導(dǎo)的RNA編輯）、新型AAV載體療法（mini-ABCA4蛋白、雙AAV載體策略）、反義寡核苷酸（AON）以及同源性非依賴(lài)靶向整合（HITI）等 [17-18]。
人源化小鼠在基因/RNA編輯療法臨床前評(píng)估中的應(yīng)用
由于人類(lèi)與小鼠在基因上的差異，以及基因編輯、RNA編輯和反義寡核苷酸（AON）療法均靶向人類(lèi)ABCA4基因，采用人源化小鼠模型可顯著提高此類(lèi)療法的臨床前體內(nèi)評(píng)估精度。例如，Beam開(kāi)發(fā)的堿基編輯療法利用攜帶致病突變的人源化小鼠模型，成功評(píng)估了其體內(nèi)編輯效率 [16]。
賽業(yè)生物自研ABCA4人源化模型及人源化點(diǎn)突變模型
賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)了ABCA4全基因組替換的B6-hABCA4人源化小鼠模型（產(chǎn)品編號(hào)：C001551），并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了攜帶致病突變c.5461-10T>C的B6-hABCA4*c.5461-10T>C人源化點(diǎn)突變小鼠模型（產(chǎn)品編號(hào)：I001210），該模型能夠在小鼠體內(nèi)成功重現(xiàn)人類(lèi)患者中ABCA4基因的異常剪接模式。
(1) B6-hABCA4小鼠
該模型僅表達(dá)人類(lèi)ABCA4基因及其轉(zhuǎn)錄本，同時(shí)保持正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和光感受器功能。
圖5. B6-hABCA4小鼠成功表達(dá)人類(lèi)ABCA4基因并保持正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和光感受器功能。
(2) B6-hABCA4*c.5461-10T>C小鼠
該小鼠是通過(guò)在B6-hABCA4小鼠基礎(chǔ)上引入c.5461-10T>C突變構(gòu)建。該突變導(dǎo)致剪接異常，產(chǎn)生39號(hào)外顯子跳過(guò)及39–40號(hào)外顯子跳過(guò)的異常轉(zhuǎn)錄本，并使正常ABCA4轉(zhuǎn)錄本減少，該突變也是ASO療法QR-1011的靶向位點(diǎn)�；虮磉_(dá)和測(cè)序結(jié)果顯示，該模型成功重現(xiàn)了患者體內(nèi)的剪接缺陷和轉(zhuǎn)錄模式，為研究STGD相關(guān)療法提供了重要工具。
圖6. B6-hABCA4*c.5461-10T>C小鼠重現(xiàn)人類(lèi)疾病患者中ABCA4的異常剪接模式。
總結(jié)
B6-hABCA4小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001551）能夠正常表達(dá)人類(lèi)ABCA4基因，并保持視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)、血管形態(tài)和光感受器功能的正常狀態(tài)�；谠撃Ｐ�，賽業(yè)生物構(gòu)建了攜帶c.5461-10T>C突變的B6-hABCA4*c.5461-10T>C小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001210）。該突變導(dǎo)致異常剪接，產(chǎn)生跳過(guò)39號(hào)外顯子及39–40號(hào)外顯子的異常轉(zhuǎn)錄本，同時(shí)減少正常ABCA4轉(zhuǎn)錄本，成功重現(xiàn)了患者體內(nèi)的剪接缺陷和異常轉(zhuǎn)錄本模式。這兩種模型為Stargardt�。⊿TGD）相關(guān)的新型療法（如基因編輯、反義寡核苷酸、堿基編輯及RNA編輯）的臨床前體內(nèi)評(píng)估提供了重要工具。
參考文獻(xiàn)
[1] Wave Life Sciences. "Wave Life Sciences Announces First-Ever Therapeutic RNA Editing in Humans Achieved in RestorAATion-2 Trial of WVE-006 in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency." Accessed November 22, 2024. Wave Life Sciences.
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ADAR介導(dǎo)的RNA編輯：10月17日，Wave Life Sciences宣布全球首個(gè)基于ADAR的RNA編輯療法WVE-006完成臨床概念驗(yàn)證，數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極 [1]；
堿基（Base）編輯：11月6日，Beam Therapeutics將在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布其堿基編輯療法BEAM-101的早期臨床概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。該療法顯著提高鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者的胎兒血紅蛋白（HbF）水平 [2]。
CRISPR基因編輯：11月16日，Intellia Therapeutics開(kāi)發(fā)的ATTR淀粉樣變性基因編輯療法Nexiguran ziclumeran的研究成果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。數(shù)據(jù)顯示，該療法可持久降低疾病指標(biāo)超過(guò)90%，療效持續(xù)兩年 [3]。
RNA干擾（RNAi）：11月17日，RNAi療法先驅(qū)Alnylam公布其第三代TTR靶向RNAi藥物Nucresiran的早期臨床數(shù)據(jù)，單次給藥即可實(shí)現(xiàn)半年療效 [4]。
這些進(jìn)展充分展示了基于DNA/RNA療法的巨大潛力。在此背景下，ABCA4作為首個(gè)進(jìn)入臨床的RNA外顯子編輯療法靶點(diǎn)備受關(guān)注，或?qū)⒊蔀橄乱淮蚣癛NA療法的重要突破方向。
圖1. 全球首個(gè)體內(nèi)RNA外顯子編輯療法ACDN-01于年初獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn) [5]。
ABCA4與Stargardt�。⊿TGD）
黃斑是視網(wǎng)膜的中心區(qū)域，負(fù)責(zé)“高分辨率”的彩色視覺(jué)。老年性黃斑變性（AMD）和單基因黃斑變性均可能導(dǎo)致失明。其中，單基因黃斑變性通常發(fā)病于青少年，病情更為嚴(yán)重，患者可能逐漸喪失閱讀、駕駛或面部識(shí)別能力，最終導(dǎo)致中心視力喪失。最常見(jiàn)的單基因黃斑變性為Stargardt病（STGD），每6,500人中約有1人患病，主要由ABCA4基因雙等位基因功能喪失突變引起 [6]。ABCA4蛋白是一種位于光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其主要功能是清除視紫紅質(zhì)光漂白后產(chǎn)生的有毒代謝產(chǎn)物，防止這些化合物在視網(wǎng)膜中堆積 [7-8]。ABCA4基因的突變會(huì)導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物如N-視黃基磷脂酰乙醇胺和脂褐素A2E的異常積累，從而引發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和感光細(xì)胞的死亡，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性類(lèi)疾病 [7-8]。
圖2. ABCA4蛋白在光感受器桿外節(jié)中的定位及其在視覺(jué)循環(huán)中的作用 [8]。
ABCA4：新型療法的“試驗(yàn)田”
ABCA4基因變異約占遺傳性視網(wǎng)膜疾�。↖RD）病例的30%，具有廣泛的患者基礎(chǔ) [9]。盡管STGD是最常見(jiàn)的遺傳性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良形式，但目前尚無(wú)有效治療方法。由于ABCA4基因長(zhǎng)度（約128 kb）及編碼ABCA4蛋白理論所需的最短序列（6.8 kb）均超過(guò)AAV載體的遞送上限（4.7 kb），傳統(tǒng)基因補(bǔ)充療法難以奏效 [10]。此外，ABCA4基因中存在超過(guò)2,200種與疾病相關(guān)的變異，大多數(shù)為錯(cuò)義突變，其次為影響前mRNA剪接的突變 [11]。這些特性使ABCA4成為基因編輯和RNA療法等新型療法的重要研究方向：
反義寡核苷酸（AON）：ProQR Therapeutics開(kāi)發(fā)的QR-1011通過(guò)校正異常剪接治療STGD患者 [12-13]。
RNA外顯子編輯：Ascidian Therapeutics的ACDN-01可替換ABCA4 mRNA前22個(gè)外顯子，理論上覆蓋約70%的STGD患者 [14-15]。
堿基編輯：Beam Therapeutics針對(duì)ABCA4基因常見(jiàn)突變開(kāi)發(fā)了高效堿基編輯器，并在ABCA4人源化小鼠、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)視網(wǎng)膜組織中取得了突變矯正效果 [9, 16]。
QR-1011和ACDN-01均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。此外，多家機(jī)構(gòu)在今年的視覺(jué)與眼科研究協(xié)會(huì)（ARVO）年會(huì)上展示了多種新型療法的臨床前驗(yàn)證數(shù)據(jù)。這些療法包括基因編輯（如Cas9介導(dǎo)的編輯、轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)、SaKKH堿基編輯）、RNA編輯（如Cas13介導(dǎo)的RNA堿基編輯、ADAR介導(dǎo)的RNA編輯）、新型AAV載體療法（mini-ABCA4蛋白、雙AAV載體策略）、反義寡核苷酸（AON）以及同源性非依賴(lài)靶向整合（HITI）等 [17-18]。
圖3. 反義寡核苷酸（AON）療法QR-1011通過(guò)抑制病理性突變導(dǎo)致的外顯子跳躍來(lái)治療STGD [12]。
人源化小鼠在基因/RNA編輯療法臨床前評(píng)估中的應(yīng)用
由于人類(lèi)與小鼠在基因上的差異，以及基因編輯、RNA編輯和反義寡核苷酸（AON）療法均靶向人類(lèi)ABCA4基因，采用人源化小鼠模型可顯著提高此類(lèi)療法的臨床前體內(nèi)評(píng)估精度。例如，Beam開(kāi)發(fā)的堿基編輯療法利用攜帶致病突變的人源化小鼠模型，成功評(píng)估了其體內(nèi)編輯效率 [16]。
圖4. A-to-G堿基編輯器（ABE）在ABCA4 G1961E人源化小鼠體內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)突變矯正 [16]。
賽業(yè)生物自研ABCA4人源化模型及人源化點(diǎn)突變模型
賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)了ABCA4全基因組替換的B6-hABCA4人源化小鼠模型（產(chǎn)品編號(hào)：C001551），并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了攜帶致病突變c.5461-10T>C的B6-hABCA4*c.5461-10T>C人源化點(diǎn)突變小鼠模型（產(chǎn)品編號(hào)：I001210），該模型能夠在小鼠體內(nèi)成功重現(xiàn)人類(lèi)患者中ABCA4基因的異常剪接模式。
(1) B6-hABCA4小鼠
該模型僅表達(dá)人類(lèi)ABCA4基因及其轉(zhuǎn)錄本，同時(shí)保持正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和光感受器功能。
(2) B6-hABCA4*c.5461-10T>C小鼠
該小鼠是通過(guò)在B6-hABCA4小鼠基礎(chǔ)上引入c.5461-10T>C突變構(gòu)建。該突變導(dǎo)致剪接異常，產(chǎn)生39號(hào)外顯子跳過(guò)及39–40號(hào)外顯子跳過(guò)的異常轉(zhuǎn)錄本，并使正常ABCA4轉(zhuǎn)錄本減少，該突變也是ASO療法QR-1011的靶向位點(diǎn)�；虮磉_(dá)和測(cè)序結(jié)果顯示，該模型成功重現(xiàn)了患者體內(nèi)的剪接缺陷和轉(zhuǎn)錄模式，為研究STGD相關(guān)療法提供了重要工具。
總結(jié)
B6-hABCA4小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001551）能夠正常表達(dá)人類(lèi)ABCA4基因，并保持視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)、血管形態(tài)和光感受器功能的正常狀態(tài)�；谠撃Ｐ�，賽業(yè)生物構(gòu)建了攜帶c.5461-10T>C突變的B6-hABCA4*c.5461-10T>C小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：I001210）。該突變導(dǎo)致異常剪接，產(chǎn)生跳過(guò)39號(hào)外顯子及39–40號(hào)外顯子的異常轉(zhuǎn)錄本，同時(shí)減少正常ABCA4轉(zhuǎn)錄本，成功重現(xiàn)了患者體內(nèi)的剪接缺陷和異常轉(zhuǎn)錄本模式。這兩種模型為Stargardt�。⊿TGD）相關(guān)的新型療法（如基因編輯、反義寡核苷酸、堿基編輯及RNA編輯）的臨床前體內(nèi)評(píng)估提供了重要工具。
參考文獻(xiàn)
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[2] Beam Therapeutics. "Beam Therapeutics to Present Data Across Hematology Franchise, Including First Clinical Data for BEAM-101 in Sickle Cell Disease and ESCAPE Non-human Primate Data, at American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting." Accessed November 22, 2024. Beam Therapeutics.
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