圖1. ADC藥物的結(jié)構(gòu)和特性^[1]

ADC藥物作用機(jī)制
在過去的十年中，抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）已成為治療多種實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療方式。ADC協(xié)同發(fā)揮了“特異”靶向作用和“高效”殺傷癌細(xì)胞的效果。這類藥物就像一枚精確制導(dǎo)的“生物導(dǎo)彈”，能夠準(zhǔn)確摧毀癌細(xì)胞，提高治療窗口期，減少脫靶副作用。

主要作用機(jī)制：
1.ADC類藥物經(jīng)靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)；
2.ADC類藥物的抗體與腫瘤細(xì)胞的表面特異抗原結(jié)合；
3.ADC-抗原復(fù)合物通過Clathrin或Caveolin蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，形成初級內(nèi)體（early endosome），之后成熟為次級內(nèi)體（late endosome）；
4.溶酶體（Lysosome）與次級內(nèi)體融合并釋放活性細(xì)胞毒素（對于具有可裂解linkers的ADC，其裂解（如水解、蛋白酶裂解或還原性裂解）發(fā)生在初級內(nèi)體或次級內(nèi)體中）；
5.細(xì)胞毒素干擾關(guān)鍵的細(xì)胞機(jī)制（如：DNA或微管組裝），導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
6.當(dāng)釋放的細(xì)胞毒素具有滲透性或跨膜性時(shí)，還可能誘發(fā)旁觀者效應(yīng)，增強(qiáng)ADC藥物的療效。 此外，這些藥物的旁觀者效應(yīng)還可能改變腫瘤微環(huán)境，從而進(jìn)一步增強(qiáng) ADC藥物的殺傷效果。
 

圖2. ADC的主要作用機(jī)制^[2]

其他作用機(jī)制：
除上述主要作用機(jī)制外，ADC還能通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）來激活免疫系統(tǒng)，達(dá)到抑制腫瘤的效果。一些ADC的抗體Fab段可與病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的抗原表位結(jié)合，而 FC段則與殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）表面的 FCR 結(jié)合，從而介導(dǎo)直接殺傷效應(yīng)。

此外，ADC中的抗體成分可以特異性地與癌細(xì)胞的表位抗原結(jié)合，抑制抗原受體的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，T-DM1的曲妥珠單抗可與癌細(xì)胞的HER2受體結(jié)合，阻斷HER2與HER1、HER3 或HER4形成異二聚體，從而抑制細(xì)胞生存和增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如 PI3K或MAPK），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
 

圖3. ADC的其他作用機(jī)制^[2]

表1. ADC上市藥物

為助力抗癌癥藥物開發(fā)，優(yōu)化癌癥治療方案，南模生物針對ADC藥物開發(fā)了一系列臨床前研究動物模型，包括各類癌種的CDX/PDX模型；同時(shí)也針對ADC藥物聯(lián)合免疫治療的臨床前研究開發(fā)了一系列藥物靶點(diǎn)人源化的同系移植瘤模型（這類模型具有健全的免疫系統(tǒng)，已成為ADC藥物聯(lián)合腫瘤免疫治療評價(jià)的絕佳模型），部分信息見下表。
 

表2. 部分ADC靶點(diǎn)人源化細(xì)胞系
 

表3. 部分ADC靶點(diǎn)人源化小鼠

腫瘤形成能力和人HER2表達(dá)（MC38-hHER2）

圖4. A、B：在C57BL/6背景小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hHER2細(xì)胞系，檢驗(yàn)成瘤情況。C、D：流式檢測MC38-hHER2人源化細(xì)系中人源HER2的表達(dá)。

ADC聯(lián)合免疫治療案例
靶向NECTIN4 ADC藥物藥效評價(jià)模型
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hNectin4細(xì)胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC藥物的藥效評價(jià)。
 

圖5.流式檢測MC38-hNectin4人源化細(xì)系中人源 NECTIN4的表達(dá)
 

1. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7

2. Wei Q, Li P, Yang T, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):1. Published 2024 Jan 4. doi:10.1186/s13045-023-01509-2

關(guān) 于 我 們
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。