調(diào)節(jié)體重的瘦素信號通路及調(diào)控通路^[1]

β-腎上腺素能受體（βAR）家族通路缺陷模型
在上世紀以ob/ob小鼠為主要的肥胖癥模型時，就有研究發(fā)現(xiàn)該小鼠β-腎上腺素能受體（βAR）信號存在缺陷，表現(xiàn)為脂肪分解缺乏和非顫抖性產(chǎn)熱受損，但已發(fā)現(xiàn)的β1AR和β2AR兩種亞型活性并無較大變化。后續(xù)的研究讓人們逐漸發(fā)現(xiàn)在脂肪組織中高表達的β3AR亞型，并對這三種亞型作了更精準的分類和定義^[2]。在ob/o小鼠中，β3AR表達完全缺失，β1AR同樣大幅下降，提示βAR家族在抑制脂肪發(fā)育和肥胖發(fā)展的潛在作用^[3]。

ob/ob小鼠體內(nèi)β3AR表達完全缺失^[3]

至此，研究揭示了三種βAR的不同作用，即負責(zé)調(diào)節(jié)心率和心肌收縮的β1AR，與平滑肌松弛、胰島素和胰高血糖素分泌和脂肪分解有關(guān)的β2AR，以及負責(zé)嚙齒動物中白色脂肪脂肪分解和棕色脂肪產(chǎn)熱作用的β3AR^[4]。
 

三種βAR的不同表達部位和作用^[4]

β1AR、β2AR和β3AR都通過不同的途徑不同程度的抑制肥胖進展，作為脂肪中含量最多的亞型，β3AR促進脂肪組織分解、骨骼肌產(chǎn)熱、增加肌肉葡萄糖攝取量并減少肝臟葡萄糖輸出量，具有抗肥胖和抗糖尿病作用。相反，敲除β3AR（Adrb3基因編碼）的小鼠體內(nèi)脂肪積累和食物攝入量均增加，高脂喂養(yǎng)會加劇肥胖表型，表現(xiàn)為體脂總量增加、蛋白質(zhì)含量減少和無脂干重減少等，表明β3AR的缺失導(dǎo)致肥胖癥發(fā)生^[5-6]。
 

與野生型小鼠（○）相比，β3AR缺失小鼠（●）表現(xiàn)為體重和食物攝入量增加[5]

β1AR和β2AR主要負責(zé)心率和心肌收縮以及平滑肌松弛、胰島素和胰高血糖素分泌和脂肪分解的調(diào)控，對于肥胖進展的調(diào)控不是很明顯。但β1AR和β2AR同樣是飲食誘導(dǎo)產(chǎn)熱的必要條件，在機體抵御飲食誘導(dǎo)肥胖的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。同時缺乏三種亞型的小鼠表現(xiàn)為更嚴重的肥胖，包括棕色脂肪組織形態(tài)異常、耗氧量減少、適應(yīng)性產(chǎn)熱受損、體重增加、棕色脂肪細胞大小增加和脂肪總量增加^[7]。
 

β1AR/β3AR/β2AR敲除小鼠（β-less）存在嚴重肥胖表型^[7]

5-羥色胺/5-羥色胺2C受體通路缺陷模型
5-羥色胺（5-HT）在人體內(nèi)發(fā)揮著復(fù)雜且多方面的作用，其主要功能是穩(wěn)定情緒，同時也在消化系統(tǒng)和睡眠周期中發(fā)揮作用。5-HT2C受體是5-HT受體亞型之一，與5-HT共同在食物攝入和體重控制方面發(fā)揮作用^[8]。貝勒醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的研究顯示，5-HT2C受體基因（HTR2C）的突變在肥胖和適應(yīng)不良行為中起著重要作用。一些嚴重肥胖患者攜帶罕見的HTR2C基因功能缺失型（LOF）突變，轉(zhuǎn)入人類HTR2C基因LOF突變的小鼠也發(fā)展為食欲過盛和肥胖^[9]。
 

攜帶HTR2C功能缺失突變的小鼠出現(xiàn)貪食性肥胖[9]

此外，敲除小鼠體內(nèi)Htr2c基因的表達，同樣可以導(dǎo)致進食過多、多動和肥胖，以及對厭食性5-HT藥物反應(yīng)減弱等表型，在POMC神經(jīng)元中重新表達Htr2c基因可減輕這些癥狀^[10]。
 

HTR2C-KO小鼠（2C null）體重和脂肪比例增加^[10]

SHP2/ERK信號缺陷模型
瘦素對能量平衡的效應(yīng)是通過激活瘦素受體的長形式（LR）實現(xiàn)的，刺激LR會導(dǎo)致STAT3磷酸化、Src同源-2酪氨酸磷酸酶（SHP2）和胰島素受體底物2（IRS2）激活。SHP2由Ptpn11基因編碼，通過調(diào)節(jié)RAS/ERK等信號通路來調(diào)節(jié)細胞的生長、分化和凋亡。中樞神經(jīng)的SHP2信號介導(dǎo)瘦素的抗肥胖作用，Zhang等人的研究表明，前腦神經(jīng)元條件性Shp2敲除小鼠（CaMKIIα-Cre;Shp2^flox/flox）表現(xiàn)為肥胖，并具有代謝綜合征的多個特征，表明SHP2信號在調(diào)節(jié)能量平衡和代謝中發(fā)揮的重要作用^[11]。而在POMC神經(jīng)元中敲除Ptpn11同樣會導(dǎo)致小鼠（Ptpn1^loxP/loxP;POMC-Cre）出現(xiàn)體重和脂肪含量的增加^[12]。
 

前腦神經(jīng)元中Shp2條件性的敲除將導(dǎo)致小鼠嚴重肥胖[11]

此外，通過將泛神經(jīng)元Cre小鼠（CRE3）與Shp2^flox/flox小鼠雜交，產(chǎn)生大腦神經(jīng)元特異性Shp2缺失的小鼠出現(xiàn)更嚴重的肥胖和糖尿病，并伴有高血糖、高胰島素血癥、高瘦素血癥、胰島素和瘦素抵抗、血管炎和糖尿病腎病等多種并發(fā)癥^[13]，為闡明人類肥胖和糖尿病以及并發(fā)癥發(fā)生的分子機制提供重要參考。
 

泛神經(jīng)元條件性Shp2敲除小鼠呈現(xiàn)嚴重肥胖表型[13]

JAK2-STAT3/STAT5信號缺陷模型
瘦素與LepRb結(jié)合激活JAK2，從而導(dǎo)致LepRb在Tyr1138和Tyr1077位點的磷酸化。磷酸化的Tyr1138和Tyr1077與Src同源2（SH2）結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活STAT3和STAT5。激活后的STAT3/STAT5轉(zhuǎn)到細胞核并作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)靶基因的表達而起到調(diào)節(jié)的作用。神經(jīng)元中STAT3 Tyr1138位點破壞會導(dǎo)致小鼠攝食過多和肥胖，與db/db小鼠的表型相似^[14]。同樣的，STAT5 Tyr1077位點的破壞或大腦條件性Stat5敲除的小鼠都會出現(xiàn)多食和肥胖的表型^[15]。
 

大腦特異性Stat5敲除導(dǎo)致小鼠體重上升[15]

肥胖癥研究模型推薦
小鼠基因編輯模型在肥胖和其它代謝疾病機制研究和藥物研發(fā)評價中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括LEP、LEPR、ADRB3和SHP2等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除小鼠模型。同時也可根據(jù)您的科研需求進行專業(yè)化的定制服務(wù)，加速您的課題研究。