2023年10月17日，浙江大學(xué)王福俤教授及閔軍霞教授共同通訊在Cell Discovery（IF=34）在線發(fā)表題為“Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis”的研究論文，該研究表明，在二甲雙胍、煙酰胺、白藜蘆醇、雷帕霉素和senolytics等長壽藥物中發(fā)現(xiàn)，即使在低劑量下，二甲雙胍也會加劇實(shí)驗誘導(dǎo)的急性腎損傷（AKI）并增加小鼠的死亡率。

南模生物為該研究提供了Tmprss6-flox和Lcn2-flox條件性敲除小鼠。

二甲雙胍劑量依賴性誘導(dǎo)腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡并加重急性腎損傷

此外，從藥代動力學(xué)上來看，二甲雙胍在人體內(nèi)無法被分解代謝，一般主要在肝臟富集，并以原分子形式從腎臟排出。為進(jìn)一步探究二甲雙胍腎毒性的具體機(jī)制，研究團(tuán)隊引進(jìn)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，腎臟14種細(xì)胞類型中，7種腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞類型 (Podo / PT / LOH / CD-PC / CD-IC / CD-Trans / DCT) 在二甲雙胍的干預(yù)下數(shù)量明顯減少。由于實(shí)質(zhì)細(xì)胞的特性無法在短期通過遷移來改變數(shù)量，因此研究人員提出二甲雙胍的干預(yù)可能會導(dǎo)致腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生死亡。
 

腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵死亡為主要形式的細(xì)胞死亡是二甲雙胍腎毒性關(guān)鍵機(jī)制
 

研究團(tuán)隊進(jìn)一步揭示了具體機(jī)制，在誘導(dǎo)小鼠急性腎損傷（AKI）后，發(fā)現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡等程序性細(xì)胞死亡，分泌大量的NGAL蛋白，并與循環(huán)中的二甲雙胍和游離鐵形成二甲雙胍-鐵-NGAL復(fù)合物，與中性粒細(xì)胞表面受體CXCR4結(jié)合發(fā)揮趨化作用，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤至腎臟并發(fā)生NETosis（中性粒細(xì)胞對抗感染的一種機(jī)制），從而進(jìn)一步加重腎損傷。最后，研究團(tuán)隊證明了降低鐵水平對腎損傷具有保護(hù)作用，這支持了鐵在二甲雙胍引發(fā)的急性腎損傷（AKI）中發(fā)揮重要作用的觀點(diǎn)。
 

論文模式圖
 

總之，這項研究在小鼠體系中發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍的腎臟副作用，從基礎(chǔ)研究的角度為二甲雙胍的臨床適用性提供了更多可靠的評估依據(jù)。從機(jī)制上，二甲雙胍與機(jī)體鐵元素的相互作用加劇了小鼠腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的死亡，而這一過程引起了中性粒細(xì)胞NETosis的免疫反應(yīng)。這一系列結(jié)果展示了細(xì)胞與細(xì)胞間的級聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞生命活動的密切聯(lián)系，這也是該研究所取得的重要突破。在臨床角度來看，這項研究提示我們，接受二甲雙胍治療的患者除了評估其腎功能指標(biāo)外，還應(yīng)監(jiān)測NGAL蛋白水平和鐵水平，以規(guī)避潛在的臨床腎毒性風(fēng)險。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00595-3