近日，抑郁癥帶走了平時(shí)樂觀愛笑的Coco李玟，也激起了對大家重度抑郁癥的關(guān)注。

重度抑郁癥（MDD）是一種常見的復(fù)發(fā)性精神疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界有超過3.32億人受到抑郁癥影響。這種疾病不僅給患者個(gè)人及家庭帶來痛苦，也給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，炎癥在抑郁癥中的作用受到廣泛關(guān)注。有些研究認(rèn)為，炎癥持續(xù)存在是抑郁癥復(fù)發(fā)的主要原因。

2005年，美國FDA批準(zhǔn)將迷走神經(jīng)刺激（VNS）作為難治性抑郁癥的補(bǔ)充療法，這種神經(jīng)調(diào)控方法具有良好的抗炎作用。在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來的經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）是一種大有潛力的抑郁癥治療方法，可達(dá)到與VNS相同的效果，但不存在手術(shù)植入帶來的創(chuàng)傷性損傷。不過，它抗抑郁的分子機(jī)制還不清楚。

近日，中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所的研究團(tuán)隊(duì)揭示了taVNS抗炎癥和抗抑郁的機(jī)制。研究者發(fā)現(xiàn)下丘腦α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路在taVNS的抗抑郁行為中發(fā)揮重要作用。這項(xiàng)成果于2023年4月發(fā)表在《CNS Neuroscience & Therapeutics》雜志上，通訊作者是中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所的榮培晶研究員和王瑜助理研究員。
 

圖片來源：《CNS Neuroscience & Therapeutics》
（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cns.14207）

研究材料與方法
在這項(xiàng)研究中，研究人員通過連續(xù)六周的慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激（CUMS）建立了大鼠抑郁癥模型，從第四周開始，對大鼠進(jìn)行為期三周的taVNS治療。為了明確α7nAchR的作用，研究者使用了由賽業(yè)生物提供的α7nAchR基因敲除（α7nAchR^−/−）大鼠。研究者通過糖水偏好實(shí)驗(yàn)（SPT）、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）和曠場實(shí)驗(yàn)（OFT）來評估大鼠的抑郁樣行為。之后通過western blot檢測了下丘腦中多個(gè)相關(guān)蛋白的表達(dá)。

技術(shù)路線
01 評估taVNS對CUMS模型大鼠的體重和行為的影響
02 評估taVNS對大鼠下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞和IL-1β的影響
03 評估taVNS對大鼠下丘腦中α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路的影響

研究結(jié)果
1.taVNS對大鼠抑郁樣行為的影響
之前的研究發(fā)現(xiàn)，taVNS是通過α7煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAchR）發(fā)揮抗炎作用的。它是大腦中表達(dá)最豐富的煙堿型乙酰膽堿受體之一，在大腦皮層、下丘腦及其他腦區(qū)表達(dá)。α7nAchR的敲除和特異性拮抗劑的阻斷都能夠破壞迷走神經(jīng)的抗炎作用。此外，JAK2/STAT3和NF-κB信號通路也是炎癥的主要調(diào)控因子，被認(rèn)為與α7nAchR的抗炎作用有關(guān)。

為此，研究人員探討了taVNS能否改善大鼠的抑郁樣行為并抑制神經(jīng)炎癥，并進(jìn)一步探討了taVNS作用的分子機(jī)制，其抗抑郁作用是否通過α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB通路介導(dǎo)。研究者首先建立了大鼠的抑郁癥模型。實(shí)驗(yàn)分為空白對照組、模型對照組、taVNS組和α7nAchR^−/−+taVNS組，操作方案如圖1所示，其中α7nAchR^−/−大鼠由賽業(yè)生物提供。
 

實(shí)驗(yàn)操作方案的示意圖^[1]

研究人員接下來通過糖水偏好實(shí)驗(yàn)（SPT）、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）和曠場實(shí)驗(yàn)（OFT）來評估大鼠的抑郁樣行為。研究者發(fā)現(xiàn)，與空白對照組相比，模型對照組的糖水偏好指數(shù)明顯下降，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間增加，且在曠場實(shí)驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)總距離、直立次數(shù)和活動(dòng)時(shí)間減少。

不過，taVNS可逆轉(zhuǎn)這些抑郁癥狀，具體表現(xiàn)為糖水偏好指數(shù)上升，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間減少，且曠場實(shí)驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)總距離、直立次數(shù)和活動(dòng)時(shí)間明顯增加（圖2）。值得一提的是，這種效應(yīng)在α7nAchR^−/−小鼠中減弱。
 

taVNS在不同時(shí)間點(diǎn)對大鼠體重和行為測試的影響^[1]

2.taVNS對大鼠下丘腦α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB通路的影響
之后，研究人員評估了taVNS對大鼠下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子IL-1β的影響。與空白對照組相比，模型對照組的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，且IL-1β的表達(dá)明顯增加，而在taVNS組中，這些結(jié)果被逆轉(zhuǎn)了，表明taVNS可抑制大鼠下丘腦的炎癥反應(yīng)。與taVNS組相比，α7nAchR^−/−+taVNS組中的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，且IL-1β表達(dá)增加。

為了探索taVNS抗抑郁的潛在分子機(jī)制，研究者通過western blot檢測了α7nAchR、p-JAK2、p-STAT3、IL-1β、NF-κB p65和p-NF-κB p65的表達(dá)。結(jié)果顯示，taVNS治療可提高大鼠下丘腦中α7nAchR的表達(dá)，增加JAK2和STAT3磷酸化，并抑制IL-1β和NF-κB p65及其磷酸化。在α7nAchR^−/−+taVNS組中，taVNS的影響減弱。

研究結(jié)論

taVNS的抗神經(jīng)炎癥作用可能與下丘腦的α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路有關(guān)^[1]

總的來說，這項(xiàng)研究表明，taVNS可改善大鼠CUMS模型的抑郁樣行為，抑制下丘腦的小膠質(zhì)細(xì)胞活性，增加α7nAchR在下丘腦的表達(dá)，進(jìn)而激活JAK2/STAT3信號通路，抑制NF-κB信號通路（圖3）。這些作用在α7nAchR^−/−小鼠中減弱了。這些結(jié)果顯示，下丘腦α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB信號通路可能在taVNS的抗抑郁樣行為中發(fā)揮了重要作用。

原文檢索：
[1]Chen Y, Zhang Y, Wang J, et al. Anti-neuroinflammation effects of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation against depression-like behaviors via hypothalamic α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB pathway in rats exposed to chronic unpredictable mild stress. CNS Neurosci Ther. 2023;00:1-11. doi:10.1111/cns.14207