白介素IL-1α的形成原理、作用機(jī)制及其在臨床研究的應(yīng)用

瀏覽次數(shù)：629　發(fā)布日期：2023-7-10　來源：https://www.activeinhibitor.com/xw/1226.html

　　IL-1α 是屬于由 IL1A 基因編碼的 IL-1 家族的細(xì)胞因子。IL-1α 在核內(nèi)首先經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯為由 271 個(gè)氨基酸組成、分子量為 31kD 的前體蛋白（pro-IL-1α），pro-IL-1α 可以被切割成更小的 17kD 成熟形式并結(jié)合細(xì)胞表面受體 IL-1R1，和同家族的 IL-1β 觸發(fā)相同的 IL-1R1 下游信號(hào)。pro-IL-1α 蛋白可以被切割為 17kD 的 C 端成熟形式和 16kD 的 N 末端前體肽段（N-terminal IL-1α propiece，IL-1α-NTP）。與 IL-1β 不同，pro-IL-1α 和成熟的 IL-1α對(duì) IL-1R1 有相同的生物活性，且 IL-1α 既可作為分泌型細(xì)胞因子，又可作為 IL-1 家族中僅有的膜結(jié)合型細(xì)胞因子。另外，IL-1β 與炎癥小體和 caspase-1 存在相互作用，而 IL-1α并不參與相應(yīng)過程。除分泌到胞外，pro-IL-1α 和 IL-1α-NTP 可以反向入核，直接與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 p300、PCAF 和 GCN5 相互作用，并刺激基因轉(zhuǎn)錄，包括編碼促炎因子、趨化因子的基因與 IL-1R1 相關(guān)蛋白

　　IL-1β 在體內(nèi)平衡的細(xì)胞中不存在，并且僅在造血來源的細(xì)胞中激活后表達(dá)，但 IL-1α 存在于多種健康細(xì)胞中，并且在造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞中表達(dá)，以響應(yīng)外界刺激。IL-1α 在穩(wěn)態(tài)健康組織的許多細(xì)胞類型中組成性表達(dá)，其表達(dá)可以響應(yīng)生長(zhǎng)因子、促炎或應(yīng)激相關(guān)刺激而增加。

　　在生理情況下，IL-1α 響應(yīng)外界擾動(dòng)以啟動(dòng)和維持炎癥過程。IL-1α 被稱為“警報(bào)素”（alarmin），在損傷或感染導(dǎo)致的細(xì)胞死亡后泄漏到周圍環(huán)境、以 IL-1R1 依賴性方式激活炎癥。IL-1R1 下游信號(hào)通路通過促進(jìn)趨化因子表達(dá)將炎性造血細(xì)胞募集到損傷或應(yīng)激部位。這些造血細(xì)胞對(duì)含有 IL-1α 的環(huán)境做出反應(yīng)，其中 pro-IL-1α 可以從受損細(xì)胞中釋放出來，或者作為膜結(jié)合 IL-1α 暴露在經(jīng)歷氧化或代謝應(yīng)激的細(xì)胞表面，進(jìn)而在 IL-1R1 下游激活它們自己產(chǎn)生 IL-1α 和 IL-1β。因此，最初的 IL-1α–IL-1R1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以啟動(dòng)一個(gè)持續(xù)和自我延續(xù)的炎癥循環(huán)，導(dǎo)致廣泛的組織損傷，直到 IL-1R1 信號(hào)傳導(dǎo)耗盡或被抑制。推薦閱讀：白細(xì)胞介素

　　IL-1α 與癌癥、自身免疫性疾病、感染性疾病和其他炎性疾病有關(guān)。癌細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞可表達(dá) IL-1α 和 IL-1R1。IL-1α 作為炎癥的頂端激活物，參與癌癥發(fā)生的早期環(huán)節(jié)，維持早期癌癥的低度慢性炎癥。腫瘤組織及其微環(huán)境中的 IL-1R1 信號(hào)可以不同方式影響腫瘤進(jìn)展。來自腫瘤微環(huán)境的 IL-1α 可以作用于癌癥干細(xì)胞，上調(diào)干性相關(guān)基因表達(dá)、促進(jìn)增殖和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。IL-1R1 信號(hào)還促進(jìn)趨化因子和黏附分子的表達(dá)，募集免疫細(xì)胞到腫瘤組織中，以及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)以促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。IL-1R1 信號(hào)驅(qū)動(dòng)骨髓細(xì)胞生成和髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的分化過程，促進(jìn)促生存因子的產(chǎn)生并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。另一方面，在低 IL-1α 水平時(shí)，IL-1R1 信號(hào)也可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫，有助于募集抗原呈遞細(xì)胞到淋巴結(jié)、誘導(dǎo)腫瘤特異性 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞的免疫記憶的激活和形成。因此，和大多數(shù)細(xì)胞因子類似，1R1 信號(hào)具有多效性，這可能取決于 IL-1α 水平和腫瘤及其微環(huán)境的特征。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和卵巢癌患者中，IL-1α 已被評(píng)估為風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　作為腫瘤的標(biāo)志之一，炎癥被證明與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系，而 IL-1α 作為炎癥的頂端激活物參與促癌炎癥的維持，以及 IL-1α 與腫瘤微環(huán)境中其他組分、與促癌信號(hào)通路的相互作用顯示了將 IL-1α 作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的開發(fā)展望。然而由于 Bermekimab在晚期結(jié)腸癌方面未取得顯著優(yōu)勢(shì)，目前 IL-1α 的開發(fā)轉(zhuǎn)向了自身免疫性疾病和感染性疾病領(lǐng)域，但這并不能掩蓋 IL-1α 在腫瘤領(lǐng)域的潛力。與其他細(xì)胞因子靶點(diǎn)的藥物相同，這類藥物均具有類似的藥動(dòng)學(xué)和藥代學(xué)問題：①細(xì)胞因子本身的多效生物學(xué)導(dǎo)致的藥物多效性問題。②非定向藥物分布導(dǎo)致的不充足的靶向性。第一點(diǎn)特別被上面提到的 IL-1α/IL-1R1 的環(huán)境依賴性的生物學(xué)所反映。因此，IL-1α 未來的破局方向可以考慮進(jìn)一步闡明 IL-1α 的生物學(xué)細(xì)節(jié)、與其他療法聯(lián)用、針對(duì) IL-1α 受體（IL-1R1、IL-1RAP）等開發(fā)阻斷抗體、開發(fā)多特異性的細(xì)胞因子融合蛋白及多特異性抗體等，重新從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平進(jìn)行探索再進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

索取資料

來源：上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
聯(lián)系電話：021-58955995
E-mail：sales@medchemexpress.cn

【點(diǎn)擊可查看上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司相關(guān)產(chǎn)品】

分享到：QQ空間新浪微博騰訊微博微信

【所有文章】【本類新聞】【相關(guān)產(chǎn)品】【關(guān)閉窗口】

本類文章

本類新聞

综合图区亚洲网友自拍|亚洲黄色网络|成人无码网WWW在线观看,日本高清视频色视频kk266,激情综合五月天,欧美一区日韩一区中文字幕页

白介素IL-1α的形成原理、作用機(jī)制及其在臨床研究的應(yīng)用