上期給大家分享了KRS、ID、CSS等幾種常常被誤認(rèn)為普通神經(jīng)疾病的神經(jīng)罕見(jiàn)病，以及它們的小鼠研究模型。

癲癇（epilepsy）即俗稱的“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據(jù)中國(guó)最新流行病學(xué)資料顯示，國(guó)內(nèi)癲癇的總體患病率為7.0%，年發(fā)病率為28.8/10萬(wàn)，1年內(nèi)有發(fā)作的活動(dòng)性癲癇患病率為4.6%。據(jù)此估計(jì)中國(guó)約有900萬(wàn)左右的癲癇患者，其中500～600萬(wàn)是活動(dòng)性癲癇患者，同時(shí)每年新增加癲癇患者約40萬(wàn)。在中國(guó)癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見(jiàn)病。

盡管癲癇癥在中國(guó)是常見(jiàn)病，但隨著癲癇病學(xué)研究的深入，有不少癲癇癥因其獨(dú)特的致病基因和病征被納入了罕見(jiàn)病行列。
 

進(jìn)行性肌陣攣性癲癇（PME）

進(jìn)行性肌陣攣性癲癇（Progressive myoclonic epilepsies, PME）是一組罕見(jiàn)的遺傳代謝異常相關(guān)的癲癇綜合征。該病可以在任何年齡發(fā)病，但通常發(fā)生在兒童晚期或青春期。疾病的主要癥狀是不斷惡化的動(dòng)作性肌陣攣癲癇發(fā)作，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、認(rèn)知功能進(jìn)行性衰退、小腦癥狀以及錐體束癥狀等。PME在小兒癲癇中僅占1%，其中較為常見(jiàn)的類型有Unverricht-Lundborg病、Ⅲ型高雪病、神經(jīng)節(jié)苷脂病、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮以及溫-倫病等^[1]。

PME的疾病類型因致病基因而異，因此其診斷需要綜合多種腦組織病理學(xué)和分子診斷技術(shù)，由于該病癥狀多樣且易被誤診為其他類型的癲癇，診斷和治療極具挑戰(zhàn)性，需要更深入的研究。

進(jìn)行性肌陣攣性癲癇疾病分類及致病基因和診斷的研究^[1]

Unverricht-Lundborg�。║LD）

Unverricht-Lundborg病也被稱為進(jìn)行性肌陣攣癲癇1型（EPM1），其主要特征是刺激敏感型肌陣攣和強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。該病患者可能表現(xiàn)出小腦特征，如共濟(jì)失調(diào)、協(xié)調(diào)性障礙、意向性震顫和構(gòu)音障礙�；颊呔�神敏銳，但隨著時(shí)間推移，可能表現(xiàn)出情緒不穩(wěn)定、抑郁和智力輕微下降。ULD是由于CSTB基因突變導(dǎo)致半胱氨酸蛋白酶抑制劑B（Cystatin B）的功能缺陷造成的。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Cstb基因敲除的小鼠表現(xiàn)出與人類ULD患者相似的癲癇發(fā)作，包括肌陣攣性抽搐和強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，并存在ULD中常見(jiàn)的協(xié)調(diào)和平衡能力受損癥狀^[2-3]。
 

Cstb-KO小鼠病理表型出現(xiàn)的時(shí)間順序^[2]

此外，該小鼠還表現(xiàn)出焦慮程度增加、探索和運(yùn)動(dòng)能力下降等行為學(xué)特征，并且伴有大腦活動(dòng)異常，小腦萎縮，神經(jīng)元喪失和膠質(zhì)細(xì)胞增生等腦部病理學(xué)變化。因此，Cstb-KO小鼠被廣泛應(yīng)用于研究ULD的病理生理機(jī)制以及開(kāi)發(fā)新的治療方法，是一種可靠的動(dòng)物模型^[4]。
 

Cstb-KO小鼠呈現(xiàn)進(jìn)行性小腦萎縮的表型^[4]

動(dòng)作性肌陣攣-腎衰竭綜合征（AMRF）

動(dòng)作性肌陣攣-腎衰竭綜合征（Action myoclonus renal failure syndrome, AMRF），又稱進(jìn)行性肌陣攣癲癇4型（EPM4），是一種獨(dú)特的進(jìn)行性肌陣攣癲癇合并腎功能障礙的綜合征。AMRF常常伴有脫髓鞘的周圍神經(jīng)病變、聽(tīng)力損失和癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。AMRF由編碼溶酶體整體膜蛋白2型（LIMP-2）的SCARB2基因的功能喪失性突變引起，LIMP-2是溶酶體膜的一個(gè)主要組成部分，其在溶酶體內(nèi)部酸化、封存活躍的溶酶體酶以及將降解產(chǎn)物從溶酶體腔內(nèi)運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)中起著關(guān)鍵作用^[5]。Scarb2-KO小鼠是AMRF的動(dòng)物模型，表現(xiàn)出單側(cè)或雙側(cè)腎積水、腎功能障礙、腎小球?yàn)V過(guò)損傷和蛋白尿等腎臟疾病表型以及多動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)元凋亡、膠質(zhì)增生和周圍脫髓鞘神經(jīng)病變等神經(jīng)行為學(xué)表型^[5-7]。
 

Scarb2-KO（LIMP-2^-/-）小鼠表現(xiàn)為腦部α-syn積累、細(xì)胞凋亡和膠質(zhì)細(xì)胞增生表型^[6]
 

神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（NCL/CLN）

神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（Neuronal ceroid lipofuscinoses, NCL或CLN）是一組包含了遺傳性、神經(jīng)退行性或溶酶體儲(chǔ)存障礙的疾病。這些疾病是由于神經(jīng)元中脂褐質(zhì)的脂肪色素積聚所致，這種物質(zhì)的積聚會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)功能惡化并最終死亡�；颊咧饕�表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)退化、進(jìn)行性強(qiáng)直陣攣和肌陣攣發(fā)作，以及早期死亡，同時(shí)還存在視力障礙。

根據(jù)不同的致病基因和發(fā)病年齡，CLN可分為14類，每種類別對(duì)應(yīng)一種致病基因。這些致病基因會(huì)導(dǎo)致不同的神經(jīng)退化癥狀和發(fā)病時(shí)間。這些疾病對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了很大的影響^[1]。
 

神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（CLN）的分類和對(duì)應(yīng)的發(fā)病時(shí)間、基因和表型^[1]

在研究CLN的疾病機(jī)制和藥物開(kāi)發(fā)方面，科學(xué)家已經(jīng)針對(duì)不同的致病基因開(kāi)發(fā)了不同類型的小鼠模型進(jìn)行研究。

其中，ATP13A2基因與CLN12亞型相關(guān)，這種CLN疾病多發(fā)生在青少年身上。為了研究這種疾病，研究人員使用敲除Atp13a2基因的小鼠模型，這些小鼠的內(nèi)溶酶體蛋白Atp13a2缺失，導(dǎo)致它們出現(xiàn)了一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病表型，包括膠質(zhì)增生、泛素化蛋白聚集、運(yùn)動(dòng)障礙和神經(jīng)元的功能異常等。這些表現(xiàn)與人類CLN疾病有一定的相似性^[8]。此外，ATP13A2基因也與早發(fā)性帕金森病和青少年發(fā)病的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)^[9]。因此，這種小鼠模型不僅可以用于研究CLN疾病，還可以用于研究這些相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的疾病機(jī)制和藥物開(kāi)發(fā)。
 

Atp13a2-KO小鼠出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙表型^[9]

在CLN中，脂質(zhì)色素的積累是由于溶酶體功能受損所致，而這種功能障礙則是由自噬和溶酶體生物生成途徑失調(diào)引起的。GRN額顳葉癡呆是一種前額顳葉癡呆癥的亞型，其主要原因是由于GRN基因突變導(dǎo)致丙種球蛋白單倍體不足。一些罕見(jiàn)的GRN同源突變也會(huì)導(dǎo)致溶酶體儲(chǔ)存障礙（LSD），從而引起CLN的發(fā)生^[10]。在小鼠模型中的研究表明，GRN缺失的小鼠表現(xiàn)出氧化壓力、溶酶體功能障礙和內(nèi)膜損傷，以及大腦和其他組織中自體熒光脂質(zhì)的積累、脂肪變性和進(jìn)行性神經(jīng)退化^[10-12]。
 

Grn-KO小鼠大腦中的溶酶體脂質(zhì)失調(diào)^[10]

此外，CLN5、CLN6、CTSB和CTSD等基因敲除的小鼠模型也被用于CLN的研究，為疾病的診治提供了極大的幫助。
 

賽業(yè)生物罕見(jiàn)病研究資源
基因編輯小鼠

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