01

原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌圖譜

中國是肝癌發(fā)病率最高的癌癥之一，其放化療治療耐受率高，并且對于免疫治療的反應(yīng)率比較低。近年來單細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，對于肝癌的單細(xì)胞研究多集中在肝癌腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和免疫微環(huán)境，對于TME結(jié)合原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性HCCs的圖譜尚未表征。

本研究對來自多種組織類型的原代或轉(zhuǎn)移性HCCs組織進(jìn)行大規(guī)模的單細(xì)胞測序，基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組譜分析與組織偏好分析、譜系重建、TF分析、CNV推斷和細(xì)胞相互作用分析相結(jié)合，鑒定了重要的免疫細(xì)胞亞型TLS，并確定了腫瘤內(nèi)TLS與早期復(fù)發(fā)風(fēng)險降低顯著相關(guān)。還評估了惡性肝細(xì)胞的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性及其在塑造免疫微環(huán)境中的多方面功能，發(fā)現(xiàn)促腫瘤細(xì)胞和前轉(zhuǎn)移肝細(xì)胞中高度表達(dá)的配體分別與炎癥和免疫抑制有關(guān)，這表明惡性肝細(xì)胞在塑造HCC免疫微環(huán)境方面具有獨(dú)特的功能。

這些結(jié)果加深了我們對HCC微環(huán)境的理解，這可能促進(jìn)這種惡性腫瘤的新免疫治療策略的開發(fā)。

 

02

干細(xì)胞指數(shù)用來評估腸道腫瘤中的干細(xì)胞群混合度

Lgr5+CBC是維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞，在腸道損傷初期Lgr5表達(dá)極速下降，而在損傷5天后又得到恢復(fù)，在這個過程中去分化導(dǎo)致Lgr5-再生干細(xì)胞群 (RSC) 的出現(xiàn) ，CBC是腸道腫瘤發(fā)生的起源，同時腸道腫瘤中也存在RSC干細(xì)胞群。干細(xì)胞可塑性是腸道再生的基礎(chǔ)，但干細(xì)胞可塑性及表型異質(zhì)性的評估受到多種因素的影響。

本文研究者利用單細(xì)胞數(shù)據(jù)對CSC和RSC的特征基因進(jìn)行了優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)單個腫瘤可能不同程度地傾向于以CBC或RSC為主的干細(xì)胞表型，然后作者根據(jù)基因集變異分析 (GSVA) 計(jì)算了CBC和RSC分子簽名的單樣本富集分?jǐn)?shù)，并通過從RSC分?jǐn)?shù)中減去CBC分?jǐn)?shù)得出腸道干細(xì)胞指數(shù) (stem cell index)，并利用干細(xì)胞指數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)消融一個干細(xì)胞群則會引發(fā)細(xì)胞可塑性和干細(xì)胞表型的急性適應(yīng)性轉(zhuǎn)換，隨后便迅速恢復(fù)被消融的干細(xì)胞分子表型。表明腫瘤中不同腫瘤干細(xì)胞群體之間存在動態(tài)平衡，以適應(yīng)選擇壓力。

該模型可應(yīng)用于生物引導(dǎo)的新輔助療法，以告知我們當(dāng)前治療策略的調(diào)度。同時，該研究也提示為了消除結(jié)直腸癌治療耐藥性的演變，科學(xué)家們需要同時開發(fā)既能直接靶向干細(xì)胞群，又可阻斷適應(yīng)性信號誘導(dǎo)的干細(xì)胞可塑性的新策略。

 

03

大腦新皮層神經(jīng)元成熟的新調(diào)控機(jī)制

在哺乳動物中，大腦新皮層具有多種類型和功能不同的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞。新皮層神經(jīng)元在胚胎發(fā)育過程中誕生，而它們的發(fā)育成熟進(jìn)程可以一直延續(xù)到出生后。神經(jīng)元的成熟以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整合，對于大腦功能正常發(fā)揮至關(guān)重要。但目前，對于新皮層神經(jīng)元發(fā)育成熟的調(diào)控機(jī)制仍不完全清楚。

本研究中通過整合小鼠和絨猴皮層神經(jīng)元類的單細(xì)胞表觀基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄分析，分析了不同階段（早期階段和后期階段）不同物種間相同類型的神經(jīng)元發(fā)育的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在兩個物種中，不同階段神經(jīng)元發(fā)育調(diào)控策略存在差異，即新生神經(jīng)元更多依賴非細(xì)胞特異的啟動子控制基因表達(dá)，但隨著神經(jīng)元的成熟，神經(jīng)元啟用更多細(xì)胞類型特異的增強(qiáng)子參與調(diào)控基因的表達(dá)并維持神經(jīng)元的功能。

本研究從多組學(xué)角度系統(tǒng)全面的描繪了大腦新皮層神經(jīng)元成熟過程中的變化，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元特異的發(fā)育成熟調(diào)控機(jī)制；通過單細(xì)胞RNA-seq以及單細(xì)胞ATAC-seq進(jìn)一步驗(yàn)證該調(diào)控機(jī)制不僅適用于小鼠也適用于非人靈長類動物。該研究不僅為未來研究神經(jīng)元成熟提供了新的視角，也為各種神經(jīng)發(fā)育疾病的發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路。

 

04

利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示良性和惡性組織中的細(xì)胞拷貝數(shù)變異

從基因?qū)用鎭砜�，癌�?xì)胞的超強(qiáng)繁殖能力大多是由基因突變而來，主要是抑癌基因，但在正常組織中也存在一些突變，有些是遺傳性的，有些是后天獲得的，常規(guī)的DNA層面對突變的研究只能對局部腫瘤組織進(jìn)行深度分析，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的出現(xiàn)讓我們能夠在不破壞組織完整性的前提下分析不同位置的細(xì)胞的基因變化。

Nature近期的一項(xiàng)研究利用空間轉(zhuǎn)錄組創(chuàng)建了整個前列腺的橫斷面圖，包括健康細(xì)胞和癌細(xì)胞的區(qū)域，在本研究中借助一個患者的前列腺樣本就獲得了超過5萬個組織位點(diǎn)的基因圖譜信息，在后入組的10個患者樣本中擴(kuò)大了12萬個，對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行inferCNV分析，并根據(jù)相似的基因特性對細(xì)胞進(jìn)行分組，驚訝地發(fā)現(xiàn)在本應(yīng)健康的組織中，有許多區(qū)域已經(jīng)具有癌癥的遺傳特征，并利用FISH和WGS驗(yàn)證了推斷CNV的可靠性，在前列腺癌、膠質(zhì)瘤和乳腺癌中也確定了腫瘤內(nèi)的不同克隆模式。

該研究提出了關(guān)于癌癥進(jìn)化、體細(xì)胞鑲嵌和組織發(fā)育的重要生物學(xué)問題，根據(jù)這些信息我們將能夠預(yù)測哪些區(qū)域更可能發(fā)生腫瘤，哪些區(qū)域需要重點(diǎn)關(guān)注和預(yù)防治療。

 

05

經(jīng)典重溫--單核轉(zhuǎn)錄組+DSP空間轉(zhuǎn)錄組揭示新輔助療法促進(jìn)胰腺癌多重區(qū)域功能變化

胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）是一種高致死性和難治性癌癥，目前臨床治療采用了越來越多的新輔助療法，在很大程度上解決了腫瘤細(xì)胞微轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，也很好的規(guī)避了術(shù)后放化療耐藥的出現(xiàn)。因此，深入了解新輔助療法對術(shù)后腫瘤細(xì)胞的影響，可以充分認(rèn)識目前治療方法的不足，進(jìn)一步優(yōu)化新輔助療法聯(lián)合治療方案。

本文首先通過對43名PDAC患者（25例新輔助治療，18例未治療）進(jìn)行了單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測序繪制了PDAC的單細(xì)胞圖譜，進(jìn)一步利用cNMF程序確定了4個CAF程序經(jīng)典樣、鱗狀細(xì)胞樣、基底細(xì)胞和間充質(zhì)狀態(tài)，并通過CNA分析在惡性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了腺泡樣程序和神經(jīng)內(nèi)分泌樣程序，并發(fā)現(xiàn)在新輔助治療后惡性NRP和神經(jīng)內(nèi)分泌樣程序增強(qiáng)，經(jīng)典和鱗狀細(xì)胞程序降低，然后研究者利用GeoMx DSP技術(shù)再去對ROI區(qū)域進(jìn)行WTA檢測，發(fā)現(xiàn)NRP和神經(jīng)內(nèi)分泌樣惡性程序更加富集于CRT的ROI中，并對空間信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)，確定了三種具有不同惡性、基質(zhì)和免疫特征的多細(xì)胞群落。

這項(xiàng)工作通過構(gòu)建高分辨率分子框架揭示了胰腺癌的腫瘤間和腫瘤內(nèi)多樣性、離散群落的空間組織、治療相關(guān)的重塑和臨床相關(guān)的預(yù)后。這些發(fā)現(xiàn)可用于加強(qiáng)胰腺癌的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研究。

 

參考文獻(xiàn)：

[1] Lu Y, Yang A, Quan C, Pan Y, Zhang H, Li Y, Gao C, Lu H, Wang X, Cao P, Chen H, Lu S, Zhou G. A single-cell atlas of the multicellular ecosystem of primary and metastatic hepatocellular carcinoma. Nat Commun. 2022 Aug 6;13(1):4594.

[2] Vasquez EG, Nasreddin N, Valbuena GN, Mulholland EJ, Belnoue-Davis HL, Eggington HR, Schenck RO, Wouters VM, Wirapati P, Gilroy K, Lannagan TRM, Flanagan DJ, Najumudeen AK, Omwenga S, McCorry AMB, Easton A, Koelzer VH, East JE, Morton D, Trusolino L, Maughan T, Campbell AD, Loughrey MB, Dunne PD, Tsantoulis P, Huels DJ, Tejpar S, Sansom OJ, Leedham SJ. Dynamic and adaptive cancer stem cell population admixture in colorectal neoplasia. Cell Stem Cell. 2022 Aug 4;29(8):1213-1228.e8.

[3] Yuan W, Ma S, Brown JR, Kim K, Murek V, Trastulla L, Meissner A, Lodato S, Shetty AS, Levin JZ, Buenrostro JD, Ziller MJ, Arlotta P. Temporally divergent regulatory mechanisms govern neuronal diversification and maturation in the mouse and marmoset neocortex. Nat Neurosci. 2022 Aug;25(8):1049-1058.

[4] Erickson A, He M, Berglund E, Marklund M, Mirzazadeh R, Schultz N, Kvastad L, Andersson A, Bergenstråhle L, Bergenstråhle J, Larsson L, Alonso Galicia L, Shamikh A, Basmaci E, Díaz De Ståhl T, Rajakumar T, Doultsinos D, Thrane K, Ji AL, Khavari PA, Tarish F, Tanoglidi A, Maaskola J, Colling R, Mirtti T, Hamdy FC, Woodcock DJ, Helleday T, Mills IG, Lamb AD, Lundeberg J. Spatially resolved clonal copy number alterations in benign and malignant tissue. Nature. 2022 Aug;608(7922):360-367.

[5] Hwang WL, Jagadeesh KA, Guo JA, Hoffman HI, Yadollahpour P, Reeves JW, Mohan R, Drokhlyansky E, Van Wittenberghe N, Ashenberg O, Farhi SL, Schapiro D, Divakar P, Miller E, Zollinger DR, Eng G, Schenkel JM, Su J, Shiau C, Yu P, Freed-Pastor WA, Abbondanza D, Mehta A, Gould J, Lambden C, Porter CBM, Tsankov A, Dionne D, Waldman J, Cuoco MS, Nguyen L, Delorey T, Phillips D, Barth JL, Kem M, Rodrigues C, Ciprani D, Roldan J, Zelga P, Jorgji V, Chen JH, Ely Z, Zhao D, Fuhrman K, Fropf R, Beechem JM, Loeffler JS, Ryan DP, Weekes CD, Ferrone CR, Qadan M, Aryee MJ, Jain RK, Neuberg DS, Wo JY, Hong TS, Xavier R, Aguirre AJ, Rozenblatt-Rosen O, Mino-Kenudson M, Castillo CF, Liss AS, Ting DT, Jacks T, Regev A. Single-nucleus and spatial transcriptome profiling of pancreatic cancer identifies multicellular dynamics associated with neoadjuvant treatment. Nat Genet. 2022 Aug;54(8):1178-1191.

 

免責(zé)聲明：本文資源來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，本文資源僅供學(xué)習(xí)使用，不作任何商業(yè)用途，若有侵權(quán)，請聯(lián)系后臺刪除。