酪氨酸激酶、自噬等抗腫瘤抑制劑作用機(jī)制
TPCA-1 是一種有效，選擇性的 IKK-2 抑制劑，IC50 值為 17.9 nM。TPCA-1 也是 STAT3 磷酸化、DNA 結(jié)合以及反式激活的有效抑制劑。
表皮生長因子受體 (EGFR) 是治療 EGFR 突變型非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的有效靶點(diǎn)。然而，一些 EGFR 突變表現(xiàn)出對(duì)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的耐藥性。楊金波教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IkB 激酶 (IKK) 抑制劑 TPCA-1 阻斷了 STAT3 上游激酶的募集并減弱了 STAT3 的活性。在體外，TPCA-1 (500 nM,100 nM) 會(huì)嚴(yán)重阻斷 IL-6 或 IFN-α 誘導(dǎo)的 STAT3磷酸化，有效地抑制了 HCC827 和 H1975 細(xì)胞的增殖，但是對(duì)A549 細(xì)胞幾乎沒有影響。在體內(nèi)，TPCA-1 (10 mg/kg) 抑制了 EGFR 突變的 NSCLC 的生長，并增強(qiáng)吉非替尼 (Gefitinib) 在異種移植模型中的抗腫瘤作用。因此，TPCA-1 是 STAT3 和 NF-kB 的直接雙重抑制劑，能使 EGFR 突變型相關(guān)的人類 NSCLC 消退，有希望成為治療 EGFR 突變型 NSCLC 臨床候選藥物。
表皮生長因子受體 (EGFR) 是治療 EGFR 突變型非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的有效靶點(diǎn)。然而，一些 EGFR 突變表現(xiàn)出對(duì)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的耐藥性。楊金波教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IkB 激酶 (IKK) 抑制劑 TPCA-1 阻斷了 STAT3 上游激酶的募集并減弱了 STAT3 的活性。在體外，TPCA-1 (500 nM,100 nM) 會(huì)嚴(yán)重阻斷 IL-6 或 IFN-α 誘導(dǎo)的 STAT3磷酸化，有效地抑制了 HCC827 和 H1975 細(xì)胞的增殖，但是對(duì)A549 細(xì)胞幾乎沒有影響。在體內(nèi)，TPCA-1 (10 mg/kg) 抑制了 EGFR 突變的 NSCLC 的生長，并增強(qiáng)吉非替尼 (Gefitinib) 在異種移植模型中的抗腫瘤作用。因此，TPCA-1 是 STAT3 和 NF-kB 的直接雙重抑制劑，能使 EGFR 突變型相關(guān)的人類 NSCLC 消退，有希望成為治療 EGFR 突變型 NSCLC 臨床候選藥物。
BPK-29 是一種特殊的配體，通過共價(jià)修飾 C274 來破壞非典型孤核受體 NR0B1 與 RBM45，SNW1 蛋白質(zhì)的相互作用。BPK-29 損害 KEAP1 突變癌細(xì)胞的錨定獨(dú)立生長。
Bar-Peled L 的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NR0B1 是一種非典型孤核受體，參與多聚體蛋白復(fù)合物來調(diào)節(jié) keap1 突變的 NSCLC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄輸出。通過蛋白的檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，BPK-29 能高效阻斷 NR0B1 與蛋白相互作用。用 BPK-29 (5 μM) 處理 KEAP1 突變的 NSCLC 細(xì)胞，能阻止其在軟瓊脂培養(yǎng)基形成克隆集落。在 keap1 突變的 NSCLC 細(xì)胞中，BPK-29 通過 shRNA 介導(dǎo) NR0B1 或 NRF2 的破壞，改變了部分基因的表達(dá)，其中，包括 CRY1、DEPDC1 和 CPLX2 的下調(diào)。
RU-302 是一種非選擇性的 TAM 抑制劑，阻斷 TAM Ig1 胞外域和 Gas6 Lg 結(jié)構(gòu)域之間的界面。RU-302 用低微摩爾 IC50 有效阻斷 Gas6 誘導(dǎo)的 Axl 受體活化，并有效抑制肺癌腫瘤的生長。
TAM 受體 (Tyro-3,Axl, and Mertk) 是由三種同源的 I 型受體酪氨酸激酶組成，這三種 TAM 受體在多種人類癌癥中均過表達(dá)。Stanley G. Kimani 的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)并鑒定了泛 TAM 抑制劑 RU-302，并且用鼠 NOD SCIDγ/人H1299 肺癌異種移植模型評(píng)估了 RU-302 的體內(nèi)療效。作者團(tuán)隊(duì)向 SCID 小鼠的后側(cè)皮下注射人 H1299 細(xì)胞，構(gòu)造腫瘤模型，隨后，每天向小鼠注射 RU-302，結(jié)果表明 RU-302 顯著降低了腫瘤體積，而體重在 100 mg/kg 和 300 mg/kg 時(shí)均無顯著差異。
TAM 受體 (Tyro-3,Axl, and Mertk) 是由三種同源的 I 型受體酪氨酸激酶組成，這三種 TAM 受體在多種人類癌癥中均過表達(dá)。Stanley G. Kimani 的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)并鑒定了泛 TAM 抑制劑 RU-302，并且用鼠 NOD SCIDγ/人H1299 肺癌異種移植模型評(píng)估了 RU-302 的體內(nèi)療效。作者團(tuán)隊(duì)向 SCID 小鼠的后側(cè)皮下注射人 H1299 細(xì)胞，構(gòu)造腫瘤模型，隨后，每天向小鼠注射 RU-302，結(jié)果表明 RU-302 顯著降低了腫瘤體積，而體重在 100 mg/kg 和 300 mg/kg 時(shí)均無顯著差異。
CA-5f
CA-5f 是一種有效的晚期巨自噬/自噬 (macroautophagy/autophagy) 抑制劑，通過抑制自噬體-溶酶體融合起作用。CA-5f 能夠增加 LC3B-II (一種監(jiān)控自噬的標(biāo)記物) 和 SQSTM1 蛋白水平，促進(jìn) ROS 的產(chǎn)生。具有抗腫瘤活性。
當(dāng)前，自噬的小分子調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)已成為癌癥治療的流行療法。Lu Zhang 的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在體外，CA-5f (0-40 μM，6 h) 濃度和時(shí)間依賴性地提高了 A549 細(xì)胞和 HUVEC 中 LC3B-II (監(jiān)測(cè)自噬的標(biāo)志物) 和 SQSTM1 蛋白的水平。此外，CA-5f (20 μM，6h) 在單獨(dú)或聯(lián)合使用 Bafilomycin A1 (100 nM) 或氯喹 (30 μM) 時(shí)，可抑制 A549 細(xì)胞中自噬體的降解。然而，CA-5f（20 μM）既不損害水解功能，也不損害溶酶體的量。重要的是，CA-5f (20 μM，96 h) 抑制 A549 細(xì)胞的生長，并且對(duì)正常 HUVEC 的細(xì)胞毒性較小。此外，在體內(nèi)，CA-5f (40 mg/kg，i.p.，每兩天一次，持續(xù) 30 天) 可有效抑制 A549 荷瘤裸鼠的腫瘤生長。
[1] Zhang L, et al. Identification of compound CA-5f as a novellate-stage autophagy inhibitor with potent anti-tumor effect against non-smallcell lung cancer. Autophagy. 2019 Mar;15(3):391-406
[1] Zhang L, et al. Identification of compound CA-5f as a novellate-stage autophagy inhibitor with potent anti-tumor effect against non-smallcell lung cancer. Autophagy. 2019 Mar;15(3):391-406
標(biāo)簽：
抑制劑
調(diào)節(jié)劑
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