作者團隊發(fā)現，缺乏 CD4⁺ T  細胞能保護小鼠免受應激誘導的焦慮樣行為，物理應激誘導的白三烯 B4 (LTB4) 觸發(fā) CD4⁺ T 細胞中的嚴重線粒體裂變，進而導致各種行為異常，包括焦慮，抑郁和社交障礙。代謝組和單細胞轉錄組學顯示，CD4⁺ T 細胞衍生的黃嘌呤通過腺苷受體 A1 作用于左側杏仁核的少突膠質細胞。線粒體裂變通過 CD4⁺ T 細胞中干擾素調節(jié)因子 1 (IRF-1) 的積累促進嘌呤從頭合成。

一只很焦慮的小鼠

圖1. CD4⁺T 細胞在應激誘導的焦慮樣行為中起重要作用

應激誘導外周 CD4⁺T 細胞線粒體裂變

RNA 轉錄組測序發(fā)現，ES 誘導的 CD4⁺ T 細胞中的大量特異性差異表達基因 (DEG) 編碼線粒體蛋白。另外，用 ES 和 RS 處理的幼稚 CD4⁺ T 細胞均表現出糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS) 水平顯著降低的現象。經 ES 處理的幼稚 CD4⁺ T 細胞主要表現為點狀線粒體，介導線粒體融合的外膜蛋白 (包括 MFN2 和 MIGA2) 顯著減少�？傊�，在壓力下的 CD4⁺ T 細胞表現出異常的線粒體形態(tài)和代謝功能障礙。此外，應激誘導的 LTB4 觸發(fā)小鼠外周 CD4⁺ T 細胞的線粒體裂變和焦慮發(fā)作，但潛在機制仍有待進一步研究。

圖 2. 應激導致 CD4⁺ T 細胞代謝紊亂和線粒體裂變

在 Mitoguardin2  KO (Miga2 ^-/-) 小鼠中，幼稚 CD4⁺ T 細胞中觀察到了高度破碎的線粒體，分散在 Miga2 ^-/- 小鼠幼稚 CD4⁺ T 細胞的細胞質中，且行為學實驗表明這些小鼠患有嚴重的抑郁癥，而去除 CD4⁺ T 細胞使連續(xù)線粒體分裂引起的焦慮癥狀治愈。通過將 Miga2 缺失的幼稚 CD4⁺ T  細胞過繼轉移到受體 Rag1^-/- 小鼠進一步證實了這些細胞在焦慮中的重要作用。Miga2 T 細胞條件性敲除 (Miga2 ^TKO ) 小鼠以及 Mfn1 和 Mfn2 T 細胞條件性雙 KO (Mfn1/2 ^TKO ) 小鼠實驗表明，是線粒體形態(tài)破壞促進了焦慮行為，而不是 CD4⁺ T 細胞中某些特定功能的線粒體蛋白。

圖 3. CD4⁺ T  細胞中的線粒體持續(xù)分裂誘導焦慮樣行為 

T 細胞連續(xù)線粒體裂變致嘌呤代謝紊亂

圖 4. CD4⁺T 細胞中的線粒體裂變導致血清嘌呤的系統(tǒng)性增加

黃嘌呤作用于左側杏仁核少突膠質細胞

通過對 Miga2^TKO  小鼠的組織學分析顯示，Miga2^TKO  小鼠的左杏仁核明顯更大，并且顯示出更高數量的非神經元細胞。單細胞 RNA 測序發(fā)現，腺嘌呤和黃嘌呤通過四種受體亞型 (A1, A2A, A2B, A3) 啟動生理功能。由于神經元上腺苷受體的缺陷，作者團隊分析了 WT，Miga2 ^-/-  和經 anti-CD4 (αCD4) 處理的 Miga2 ^-/- 小鼠的杏仁核中每個非神經元細胞的轉錄組，結果表明黃嘌呤直接觸發(fā)少突膠質細胞的增殖。特異性地敲降左杏仁核少突膠質細胞的 A1受體，Miga2 ^-/-  小鼠焦慮樣癥狀消失�？傊�，由 Miga2 ^-/-  T 細胞引起的過量黃嘌呤通過左杏仁核中的 A1 受體作用于少突膠質細胞，并促進焦慮樣行為。

圖 5. CD4⁺ T 細胞衍生的黃嘌呤通過 Ador A1 作用于杏仁核的少突膠質細胞

圖 6. CD4T 細胞中線粒體裂變促進嘌呤從頭合成途徑

線粒體裂變通過促進 IRF-1 積累，導致黃嘌呤過量

圖 7. 積累的 IRF-1 控制 CD4⁺ T 細胞中的嘌呤合成和焦慮樣行為

原文：Fan KQ, et al. Cell. 2019 Oct 31;179(4):864-879.e19. 

小 M 的思考：

本文表明外周 CD4⁺ T 細胞是壓力誘導的情緒障礙的關鍵介質。相信這項發(fā)現對各種精神性疾病和代謝性疾病藥物的研發(fā)具有深遠的意義。
 

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