鞘脂代謝調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的作用
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 cPLA2 的 C2 結(jié)構(gòu)域與 MAVS 中的 CARD 結(jié)構(gòu)域相互作用，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE) 以及潛在的多發(fā)性硬化癥 (MS) 中上調(diào) NF-κB 驅(qū)使的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的炎癥發(fā)生；cPLA2 被招募到 MAVS，破壞了 MAVS- 己糖激酶 2 (HK2) 間的相互作用，降低了 HK 的酶活以及參與神經(jīng)元代謝的乳酸水平；Miglustat (一種于治療 Gaucher 病和 Niemann-Pick 病的藥物)，能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的致病活性，改善 EAE。總而言之，這些發(fā)現(xiàn)定義了一種能驅(qū)動(dòng)促炎性星形細(xì)胞的活動(dòng)的新的免疫代謝機(jī)制，概述了 MAVS 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中的新作用，為治療性干預(yù)提供了候選靶點(diǎn)。
星形膠質(zhì)細(xì)胞中 LacCer 生物合成途徑促進(jìn) NOD EAE 發(fā)展
研究人員利用非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠建立了 EAE 模型，通過(guò)相關(guān)基因表達(dá)和敲除分析，確定了星形膠質(zhì)細(xì)胞中的乳糖神經(jīng)酰胺 (LacCer) 生物合成途徑促進(jìn) NOD EAE 的發(fā)展，證明了鞘脂代謝驅(qū)使星形膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)，促進(jìn) CNS 炎癥及神經(jīng)退化。
圖 1. 星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 LacCer 生物合成途徑促進(jìn) NOD EAE 進(jìn)展
LacCer 誘導(dǎo)的 cPLA2-MAVS 信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)動(dòng) NF-κB 依賴性促炎程序
已知 LacCer 與 cPLA2 相互作用，通過(guò)小鼠和星形膠質(zhì)細(xì)胞敲除 PLA2G4A (編碼 cPLA2 的基因) 實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了 LacCer 通過(guò)激活 cPLA2 上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中 NF-κB 依賴性促炎癥轉(zhuǎn)錄程序。
通過(guò)相關(guān)基因的突變與過(guò)表達(dá)，CoIP 與 Western blot 等方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，LacCer 誘導(dǎo) cPLA2 進(jìn)入線粒體并與 MAVS 共定位， cPLA2 的 C2 結(jié)構(gòu)域和 MAVS 的 CARD 結(jié)構(gòu)域介導(dǎo) cPLA2-MAVS 相互作用，激活 MAVS。已知 MAVS 信號(hào)可以促進(jìn) NF-κB 的激活， 星形膠質(zhì)細(xì)胞 MAVS 的缺失抑制了 LacCer 誘導(dǎo)的 NF-κB 核易位及其靶基因的招募，以及 Nos2, Ccl2 和 Csf2 的表達(dá)。敲除 Mavs 抑制了 NOD EAE 進(jìn)展并減少 CNS 中促炎單核細(xì)胞的積累，以及星形細(xì)胞的致病活動(dòng)相關(guān) NF-κB 驅(qū)動(dòng)的促炎癥基因的表達(dá)。健康對(duì)照和 MS 腦樣本免疫熒光數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步證明，鞘磷脂代謝通過(guò) cPLA2-MAVS 信號(hào)軸激活 NF-κB，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞在 EAE 和 MS 中的致病活動(dòng)。
cPLA2-MAVS 信號(hào)調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞新陳代謝
研究人員分析了 LacCer-cPLA2 信號(hào)對(duì)星形細(xì)胞代謝的影響及 MAVS 在其中的作用發(fā)現(xiàn)，促炎刺激通過(guò) cPLA2-MAVS 誘導(dǎo) LacCer 驅(qū)動(dòng)的星狀細(xì)胞代謝變化，增加了丙酮酸的線粒體氧化，從而降低乳酸的產(chǎn)生和釋放。對(duì)炎癥驅(qū)動(dòng)的 cPLA2-MAVS 信號(hào)對(duì) MAVS 與 HK2 相互作用的影響研究發(fā)現(xiàn)，cPLA2 C2 結(jié)構(gòu)域可能取代 HK2 與 MAVS CARD 結(jié)構(gòu)域相互作用，cPLA2 的過(guò)表達(dá)破壞了 HK2-MAVS 相互作用，導(dǎo)致 HK 活性降低，乳酸分泌減少，同時(shí)線粒體丙酮酸水平升高。通過(guò)乳酸運(yùn)輸胞外相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的敲除，揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞中 cPLA2-MAVS 引起的乳酸釋放減少可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理有關(guān)。綜上所述，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥過(guò)程中，LacCer 驅(qū)動(dòng)的cPLA2-MAVS 信號(hào)調(diào)控星形細(xì)胞的代謝及其支持神經(jīng)元的能力。
圖 3. cPLA2-MAVS 信號(hào)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝
Miglustat 緩解慢性發(fā)展的 EAE
用 Miglustat (Miglustat hydrochloride 購(gòu)于 MedChemExpress) 處理 NOD EAE 小鼠 ，出現(xiàn)在 CNS 積累，抑制了 NOD EAE 發(fā)展，表現(xiàn)為臨床評(píng)分降低、軸突丟失、脫髓鞘和促炎單核細(xì)胞的募集到 CNS，而 Mavs 敲除小鼠情況沒(méi)有得到改善，說(shuō)明 Miglustat 的治療效果與 cPLA2-MAVS 信號(hào)相關(guān)。Miglustat 抑制了小鼠和人類星形膠質(zhì)細(xì)胞中 Pla2g4 和促炎基因的表達(dá)，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性，以及它們?cè)谮吇瘜?shí)驗(yàn)中招募單核細(xì)胞和激活小膠質(zhì)細(xì)胞的能力。
原文鏈接： Chao CC, et al. Metabolic Control of Astrocyte Pathogenic Activity via cPLA2-MAVS.Cell. 2019 Dec 12;179(7):1483-1498.e22.
相關(guān)產(chǎn)品： Miglustat hydrochloride 是一種葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑，可作用于 I 型 Gaucher 病。
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