肝炎病毒的分類和誘發(fā)肝癌的作用機(jī)制

瀏覽次數(shù)：1151　發(fā)布日期：2021-8-10　來(lái)源：MedChemExpress

肝炎病毒分類

肝炎病毒是世界上最常見(jiàn)的肝炎病因，其它原因包括酗酒、某些藥物、毒素、其他感染、自身免疫性疾病和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。肝炎病毒共有五種主要的肝炎病毒株，分別為 A、B、C、D 和 E 型。目前，全世界大約有 3.25 億人患有乙型和/或丙型肝炎。

■ 甲型肝炎病毒 (Hepatitis A virus, HAV)
通過(guò)攝入被污染的食物、水或者感染者直接接觸傳播。甲型肝炎不會(huì)引起慢性肝病，并且很少致命，但它能引起致命的衰弱癥狀和暴發(fā)性肝炎 (急性肝衰竭)。

■ 乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV)
傳播途徑包括母嬰傳播，血液、體液傳播，破損皮膚粘膜以及性傳播。HBV 會(huì)侵襲肝臟并導(dǎo)致急性和慢性疾病，使患者肝硬化和肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。在成年人中，慢性感染的者有 20–30% 會(huì)發(fā)展為肝硬化和/或肝癌。

除乙型肝炎病毒遺傳物質(zhì)為雙鏈 DNA 外，其他類型病毒均為單鏈 RNA。

■ 丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV)

主要是血液傳播，其他少見(jiàn)的傳播方式有性傳播、母嬰傳播，不會(huì)通過(guò)母乳、食物、水或與受感染者擁抱，親吻和共享食物或飲料等偶然接觸傳播。大約有 30% 的感染者在感染后 6 個(gè)月內(nèi)自發(fā)清除了病毒，其余 70% 的人會(huì)發(fā)展成慢性 HCV 感染。在慢性 HCV 感染者中，在 20 年內(nèi)肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)介于 15% 和 30% 之間。抗病毒藥物可治愈 95% 以上的丙型肝炎感染者，從而降低肝硬化和肝癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

■ 丁型肝炎病毒 (Hepatitis D virus, HDV)

傳播途徑與 HBV 相同，通過(guò)與受感染的血液或血液制品接觸而經(jīng)皮或性傳播。HDV 的復(fù)制依賴于 HBV 。HDV-HBV 共同感染被認(rèn)為是最嚴(yán)重的慢性病毒性肝炎，因?yàn)楣餐腥炯铀偌膊〉倪M(jìn)程，加快肝細(xì)胞癌的發(fā)展。

■ 戊型肝炎病毒 (Hepatitis E virus, HEV)

主要通過(guò)受污染的水 (糞口途徑) 傳播。通常 HEV 感染是自限性的，即可在 2-6 周內(nèi)消退，但也可能會(huì)誘發(fā)暴發(fā)性肝炎 (急性肝衰竭)，并導(dǎo)致死亡。

HBV 與 HCV 的結(jié)構(gòu)與感染機(jī)制參見(jiàn)往期：典型傳染病的始作俑者——五大病毒及其靶向藥物。

乙型肝炎病毒與肝癌

肝癌是第五大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，每年約有 70 萬(wàn)例新病例，其中超過(guò) 50% 發(fā)生在 HBV 攜帶者中。

上半年，“錯(cuò)換人生 28 年”的新聞引起了廣泛和持續(xù)性的關(guān)注，最令人唏噓的是主人公之一身患肝癌。HBV 的母嬰傳播幾率很高，出生時(shí)嬰孩應(yīng)該打阻斷針以減低 HBV 感染幾率，但由于錯(cuò)換，對(duì)兩個(gè)家庭造成了不能彌補(bǔ)的傷痛。有不少網(wǎng)友把 HBV 阻斷針曲解為“癌癥疫苗”，由此可見(jiàn)，很多人對(duì)肝炎病毒和肝癌的聯(lián)系認(rèn)識(shí)不足。

那么，肝炎是又如何誘發(fā)肝癌/肝細(xì)胞癌 (HCC) 的呢?

圖 1. HBV 誘導(dǎo)的 HCC 發(fā)生 (涉及 HBV 和宿主遺傳因素)^[4]

乙肝病毒可以多種方式促進(jìn)肝癌的發(fā)生，與 HPV 導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生不同，乙肝病毒誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的分子機(jī)制較為復(fù)雜。

目前，關(guān)于 HBV 誘導(dǎo) HCC 的發(fā)生和發(fā)展有三種較為流行的分子機(jī)制：
1. 慢性 HBV 感染期間，慢性炎癥和肝細(xì)胞的再生可能導(dǎo)致遺傳改變的積累，賦予了細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。
2. HBV DNA 整合到宿主基因組中，可能激活宿主控制細(xì)胞增殖的基因和導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。例如，病毒 DNA 與宿主染色體的結(jié)合導(dǎo)致插入性突變，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。
3. HBV 蛋白 (主要是 HBx) 引起基因組不穩(wěn)定，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖。

當(dāng)然，還有其他 HBV 誘導(dǎo) HCC 發(fā)展機(jī)制的相關(guān)研究報(bào)道，例如：由于免疫介導(dǎo)的肝炎引起的遺傳損傷累積；氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)；HBV 結(jié)構(gòu)相關(guān)的包膜蛋白 preS/S 增加端粒酶活性；HBx 和 HBc 蛋白促進(jìn)表觀遺傳修飾等。

相關(guān)化合物	抑制劑及其作用機(jī)制
Tenofovir‍	Tenofovir (GS 1278) 是一種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可用于 HIV 和慢性乙型肝炎的研究
Adefovir	Adefovir (GS-0393) 是一種單磷酸腺苷類似物抗病毒劑。Adefovir 對(duì)多種病毒 (包括皰疹病毒) 具有良好的抗病毒活性
BA-53038B	BA-53038B 是一種 HBV 核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 (CpAM)，與 HAP 口袋結(jié)合，以不同的方式調(diào)節(jié) HBV 衣殼組裝，其 EC₅₀ 值為 3.32 μM
JNJ-632	JNJ-632 是一種 HBV 衣殼組裝調(diào)節(jié)劑 (CAM)

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參考文獻(xiàn)

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1. https://www.who.int/health-topics/hepatitis.

2. Giulia Costanza Leonardi, et al. The tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma (review). Int J Oncol. 2012 Jun;40(6):1733-47.

3. Mirko Tarocchi,et al. Molecular mechanism of hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis. World J Gastroenterol. 2014 Sep 7; 20(33): 11630–11640.

4. An, P.,et al. 2018. Host and Viral Genetic Variation in HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Frontiers in Genetics, 9.

5. Massimo Levrero, et al. Mechanisms of HBV-induced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2016 Apr;64(1 Suppl):S84-S101.

6. Patrick Arbuthnot, et al. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma. Int J Exp Pathol. 2001 Apr; 82(2): 77–100.

7. Mirko Tarocchi, et al. Molecular mechanism of hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis. World J Gastroenterol. 2014 Sep 7; 20(33): 11630–11640.

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