神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能逐漸喪失 (包括神經(jīng)元死亡)，而導(dǎo)致功能障礙的一類疾病，包括帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)、阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)、亨廷頓氏病 (Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (Amyotrophic lateral sclerosis，ALS，俗稱漸凍人癥) 以及脊髓性肌萎縮癥 (Spinal muscular atrophy，SMA) 等等。AD 及 PD 主要發(fā)生于中、老年，隨著人口老齡化，AD  及 PD 的發(fā)病日益增多，而 HD 、ALS 及 SMA 等在各個(gè)年齡都可能發(fā)生。目前，這類疾病病因尚不明確并無法治愈，嚴(yán)重威脅著人類健康的同時(shí)也造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

 

圖 1. 斯蒂芬·威廉·霍金 (霍金 21 歲時(shí)不幸被診斷為肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥)

 

小編叨叨：神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生就像啟動了生命的計(jì)時(shí)器，隨著疾病的發(fā)展，患者出現(xiàn)各種相應(yīng)的功能障礙，漸漸失去正常生活的能力，甚至最終走向死亡，殘忍又絕望。

 

圖 2. 神經(jīng)退行性疾病主要類型^[1]

 

近十年來，神經(jīng)退行性疾病病變機(jī)理的研究有了許多新的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)也為尋找相應(yīng)的新型藥物提供了新的思路和作用靶點(diǎn)。
 
 
神經(jīng)退行性疾病發(fā)生機(jī)理

■ 蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集

 

神經(jīng)退行性疾病有一個(gè)共同的病理特征：蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊以及異常聚集形成淀粉樣 β-折疊絲狀結(jié)構(gòu)。但目前我們對蛋白質(zhì)聚集及神經(jīng)毒性的確切機(jī)制仍知之甚少。
蛋白質(zhì)聚集可以通過各種細(xì)胞事件調(diào)節(jié)，包括各種不同類型的壓力、分子擁擠或局部微環(huán)境，如金屬離子濃度。此外，不同的翻譯后修飾，如磷酸化、泛素化或類泛素化修飾，能改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象和生物功能，也能影響蛋白質(zhì)折疊和聚集，從而在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，Tau(一種微管相關(guān)蛋白) 被過度磷酸化，會造成神經(jīng)纖維纏結(jié) (Neurofibrillary tangles，NFT)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

 

小編速報(bào)：近日，瑞典斯科訥大學(xué)醫(yī)院 Oskar Hansson 團(tuán)隊(duì)在 JAMA 上發(fā)表的論文 “Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau 217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders” 表明，血漿磷酸化 Tau 蛋白 217（P-tau 217）有望作為準(zhǔn)確鑒別 AD 的生物標(biāo)志物。
 

圖 3. 細(xì)胞生理?xiàng)l件 (A) 和病理狀態(tài) (B) 下的 Tau 蛋白^[5]

 

■ 神經(jīng)炎癥

 

神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病及腦損傷有密切聯(lián)系。在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中，腦內(nèi)始終存在著以膠質(zhì)細(xì)胞激活為主要特征的炎癥反應(yīng)。

 

炎癥反應(yīng)是一把雙刃劍。
 

一方面，它誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變。例如，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、NO、活性氧自由基 (ROS) 等，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化并釋放 ROS，NO 和細(xì)胞因子，導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，且會導(dǎo)致神經(jīng)變性以外的血管損傷。

 

圖 4. 反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞增生驅(qū)動神經(jīng)毒性^[6]

 

膠質(zhì)細(xì)胞激活是神經(jīng)炎癥的特征。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的固有免疫細(xì)胞。在正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞處于不活動狀態(tài)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常組織穩(wěn)態(tài)。在腦感染或損傷時(shí)，這些細(xì)胞被激活，發(fā)動免疫反應(yīng)及組織修復(fù)過程，一旦感染或損傷恢復(fù)，這些細(xì)胞回到靜息狀態(tài)。而在慢性神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞頻繁被激活。

 

另一個(gè)方面，炎癥反應(yīng)在某些特定情況下也有利于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)，例如，分別由調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子和抗炎神經(jīng)肽，具有保護(hù)神經(jīng)元抵抗神經(jīng)炎癥的作用，從而減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程。

 

■ 細(xì)胞程序性死亡及衰老

 

多年來，神經(jīng)退行性疾病相關(guān)細(xì)胞程序性死亡分子機(jī)制都是研究熱點(diǎn)之一，即使存在不少爭議，但可以確定的是，細(xì)胞程序性死亡是某些神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)重要特征。程序性細(xì)胞死亡不是神經(jīng)退行性疾病患者神經(jīng)細(xì)胞的主要死亡方式，但它對神經(jīng)損傷的影響也是不可忽視的。衰老也是一些神經(jīng)退行性疾病如 AD，PD 的重要影響因素。

 

小編看報(bào)道：2018 年 8 月，哈佛醫(yī)學(xué)院袁鈞瑛教授課題組在 Cell 上發(fā)表的論文 “TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging ” 揭示了細(xì)胞程序性死亡與衰老影響神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)機(jī)制。
 

圖 5. TBK1 在發(fā)育和衰老過程中抑制 RIPK1 驅(qū)動的細(xì)胞凋亡和炎癥^[7]
 

小編叨叨：雖然目前沒有能夠治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，但我們還有“守城”之策——神經(jīng)保護(hù)劑，以緩解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展。

 
神經(jīng)保護(hù)劑
 
目前研究表明，在神經(jīng)退行性疾病的治療中，神經(jīng)保護(hù)劑雖然不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的損傷，但可以防止進(jìn)一步的神經(jīng)損傷，具有減緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化作用，延緩疾病的進(jìn)展。常用的神經(jīng)保護(hù)劑有：
 

■ 鈣離子拮抗劑

 

由于鈣離子在細(xì)胞生理、病理中的特殊作用，鈣通道阻滯劑能防止神經(jīng)元內(nèi)鈣超載，減輕細(xì)胞腫脹。代表藥物如：尼莫地平 (Nimodipine)、尼卡地平 (Nicardipine) 、氟桂嗪 (Flunarizine) 等已廣泛用于臨床治療，且作用明顯。

 

■ 谷氨酸拮抗劑

 

細(xì)胞外過量的谷氨酸通過刺激特異性受體興奮突觸后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流，而鈣的內(nèi)流又可激活多種酶類，最終損害細(xì)胞。谷氨酸拮抗劑能阻斷 NMDA 受體，同時(shí)降低鈣離子內(nèi)流，從而保護(hù)神經(jīng)元。這些拮抗劑包括 Cerestat、Selfotel、依利羅地 (Eliprodil) 等 。

 

■ 谷氨酸釋放抑制劑

 

谷氨酸釋放抑制劑 BW-619C89 能阻斷鈉離子通道，抑制突觸前興奮性氨基酸的釋放。動物試驗(yàn)中，缺血前后給藥均可有效縮小梗死體積。

 

■ GABA 受體激動劑

 

GABA 是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它的作用在于對興奮性氨基酸遞質(zhì)起平衡調(diào)節(jié)作用。GABA 受體激活后能抑制興奮性神經(jīng)毒作用，如 Muscimol、MK-801 等。

 

■ 自由基清除劑

 

缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損傷的重要因素。Demerle-Pallardy 等報(bào)道，應(yīng)用抗氧化劑 BN80933 取得了良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。BN80933 是一種雙重氧化抑制劑，可有效地抑制 NOS 和脂質(zhì)過氧化。另外，超氧化物歧化酶 (SOD)、維生素 E、維生素 C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。

 

■ 細(xì)胞膜穩(wěn)定劑

 

動物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，胞二磷膽堿 (Citicoline) 可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2 的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成恢復(fù) Na⁺-K⁺-ATP 酶活性，從而穩(wěn)定和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞膜。

 

雖然臨床中已經(jīng)開發(fā)出多種神經(jīng)保護(hù)藥物，但目前所使用的神經(jīng)保護(hù)藥物存在很多不足。例如，常用的神經(jīng)保護(hù)藥物，如腦復(fù)康等促進(jìn)腦代謝藥物僅對很少一部分患者起效。此外，一些人工合成的神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子很難進(jìn)入大腦，因此對于神經(jīng)退行性疾病的治療效果也并不理想。因此很有必要開發(fā)新的神經(jīng)保護(hù)藥物。
 
MCE 新推出一系列神經(jīng)信號通路、神經(jīng)退行性疾病及神經(jīng)保護(hù)相關(guān)化合物庫，以支持神經(jīng)相關(guān)疾病相關(guān)的科學(xué)研究。

 

相關(guān)化合物庫	作用
神經(jīng)保護(hù)化合物庫	收錄了 400+ 種具有潛在神經(jīng)保護(hù)作用的化合物，這些化合物主要靶向神經(jīng)保護(hù)通路中的主要靶點(diǎn)，如鈣離子通道，鈉離子通道，腺苷 A1 受體等；是開發(fā)神經(jīng)保護(hù)藥物，研究神經(jīng)保護(hù)機(jī)制的有效工具。
抗阿爾茨海默病化合物庫	收錄了 400+ 種具有抗阿爾茲海默病活性的化合物及靶向阿爾茲海默病主要靶點(diǎn)的化合物；是研究阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制及開發(fā)抗阿爾茲海默病藥物的有用工具。
神經(jīng)信號化合物庫	收錄了 1300+ 種神經(jīng)信號相關(guān)的小分子化合物，是研究神經(jīng)調(diào)控及神經(jīng)疾病的有用工具。
神經(jīng)遞質(zhì)受體化合物庫	提供 900+ 種神經(jīng)遞質(zhì)受體相關(guān)的化合物，可以用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的篩選。
可透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)化合物庫	收錄了 400+ 個(gè)具有明確報(bào)道可以透過血腦屏障的小分子化合物，是開發(fā)腦部疾病藥物如腦瘤、精神障礙和神經(jīng)退行性疾病等有效的工具。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)
 

總結(jié)：

神經(jīng)退行性疾病的病因尚未明了，目前研究發(fā)現(xiàn)的影響疾病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制主要包括：蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞程序性死亡及衰老。神經(jīng)退行性疾病還無法治愈，主要是依賴神經(jīng)保護(hù)劑來減緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化，延緩疾病的發(fā)展。因此，新藥物的開發(fā)和新治療手段的探索勢在必行。

 

參考文獻(xiàn)

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2. Sweeney, et al. Protein misfolding in neurodegenerative diseases: implications and strategies. Transl Neurodegener. 2017;6: 6.
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6. Sebastian Palmqvist, et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau 217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA Neurol. 2017 Sep 1;74(9):1063-1072.
7.Xu et al. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1477-1491.e19.