我們都知道 2020 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了哈維·阿爾特 (Harvey J. Alter)、邁克爾·霍頓 (Michael Houghton) 和查爾斯·M·賴斯 (Charles M. Rice) 三位科學(xué)家，理由是發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒。后來者站在了這些“巨人”的肩膀上，戰(zhàn)勝了丙型肝炎病毒。
 
 

Harvey J. Alter 對輸血相關(guān)性肝炎的系統(tǒng)研究表明，一種未知病毒是慢性肝炎的常見病因；Michael Houghton 使用了一種未經(jīng)驗(yàn)證的策略，分離了新病毒丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus) 的基因組；Charles M. Rice 提供了最終的證據(jù)，表明僅丙型肝炎病毒就能導(dǎo)致肝炎。他們的發(fā)現(xiàn)為設(shè)計(jì)高度敏感的血液檢測提供了支持，從而消除了世界上很多地區(qū)輸血傳播肝炎的風(fēng)險，也使能夠治愈該病的抗病毒藥物的開發(fā)成為可能。
 

在此前的推文中，我們也介紹過肝炎病毒 (肝炎病毒是如何誘發(fā)肝癌的？)，目前，有五類已知的肝炎病毒：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒 (A、B、C、D 和 E 型)。丙型肝炎病毒 (HCV) 是一種有包膜的單鏈 RNA 病毒，是丙肝的病因，可能會導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌 (HCV 感染細(xì)胞過程)。HCV 發(fā)現(xiàn)也使得針對丙型肝炎的抗病毒藥物得以快速開發(fā)，目前丙肝已經(jīng)可以臨床治愈。當(dāng)然，HCV 能被攻克，DAAs 絕對功不可沒，那么這個 DDA 為何物呢？

 
DDAs (Direct-acting antivirals)：直接抗病毒藥物，特異性靶向 HCV 生活周期中病毒蛋白，從而破壞病毒的復(fù)制。DAAs 主要包括三大類：抗 NS3/4A 蛋白酶抑制劑  (Protease inhibitors, PIs)，抗 NS5B 和抗 NS5A 抑制劑。自 2011 年以來，多種 DAAs 獲 FDA 批準(zhǔn)用于治療 HCV 感染，目前，已證明 DAAs 降低病毒 RNA 水平，在約 95％ 的治療患者中達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 (SVR)。
 

HCV 蛋白結(jié)構(gòu)與 DAAs 靶點(diǎn)^[4]

 

HCV 基因組大小約為 9.6 kb，編碼三個結(jié)構(gòu)蛋白 (Core, E1 和 E2)，七個非結(jié)構(gòu)蛋白 (NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B)。HCV 的非結(jié)構(gòu)蛋白對于病毒復(fù)制是不可或缺的，例如，NS3 能與 NS4A 形成復(fù)合物并將 HCV 結(jié)構(gòu)蛋白裂解為活性形式；NS4A 是將 NS3 錨定在胞內(nèi)膜上形成 NS3/NS4A 復(fù)合物的輔助因子，參與 HCV 多聚蛋白翻譯后加工，NS4A 還可以保護(hù)復(fù)合物不被蛋白水解降解；NS5B 是一種病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp)，被 NS3 和 NS5A 調(diào)控，是 HCV mRNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄所必需的。
 
1、蛋白酶抑制劑 (抗 NS3/4A) 

NS3/4A 負(fù)責(zé) HCV 多蛋白前體的四個連接點(diǎn)的蛋白水解切割：NS3/NS4A (自我切割)，NS4A/NS4B，NS4B/NS5A 和NS5A/NS5B。而 NS3/4A PIs，例如第一代 PIs 波普瑞韋 (Boceprevir) 和 (Telaprevir) 阻斷了將病毒蛋白裂解為結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性蛋白，從而抑制了病毒復(fù)制，。

 

2、NS5A 抑制劑

NS5A 是最神秘的 HCV 蛋白，長期以來一直被認(rèn)為是潛在的抗病毒靶標(biāo)，因?yàn)樗鼘υ缙诓《?RNA 復(fù)制和后期病毒組裝至關(guān)重要。Daclatasvir 和 Ledipasvir 靶向結(jié)合到 NS5A 的結(jié)構(gòu)域 I (氨基酸殘基 1-213)，進(jìn)而導(dǎo)致 RNA 的復(fù)制和病毒顆粒的裝配的阻滯。
 

3、NS5B 聚合酶抑制劑

NS5B 聚合酶抑制劑是抑制 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的抑制劑。根據(jù)結(jié)合位點(diǎn)，它們被進(jìn)一步分類為核苷 (Nucleoside) 和非核苷 (Non-nucleoside) 抑制劑，核苷抑制劑模仿天然聚合酶底物，導(dǎo)致鏈終止，導(dǎo)致不完全翻譯 (簡說核苷 (酸) 類似物的抗病毒效用)，而非核苷抑制劑通過變構(gòu)機(jī)制抑制聚合酶的催化效率，誘導(dǎo)構(gòu)象變化，并下調(diào)聚合酶的活性。尿苷核苷酸類似物 Sofosbuvir 競爭性地阻斷 NS5B 聚合酶，終止的 HCV RNA 的合成。NS5B 聚合酶的催化位點(diǎn)在所有 HCV 基因型中也高度保守，因此它是一個非常理想的靶點(diǎn)。
 
DAAs 直接對抗 HCV 的效果良好，HCV 的遺傳變異性和耐藥性也是 DAAs 正在面臨和解決的問題。
 
相對于 HCV “難搞”的兄弟 HBV，HCV 似乎老實(shí)很多。從 HCV 的發(fā)現(xiàn)到治愈，是人類戰(zhàn)勝病毒疾病的一次偉大實(shí)踐，也給其他病毒性的慢性疾病，如乙肝、HIV 的治療帶來了希望。同時，對病毒結(jié)構(gòu)和感染機(jī)制探索，以及新靶點(diǎn)和靶向藥物的開發(fā)顯然尤為重要。
 

相關(guān)產(chǎn)品

抗丙型肝炎病毒化合物庫 收錄了 150+ 個具有明確及潛在抗 HCV 活性的化合物，是開發(fā)新的抗 HCV 藥物及抗感染研究的有用工具。

抗感染化合物庫 收錄了 1400+ 種抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌及抗寄生蟲等抗感染化合物，可以用于抗感染藥物的高通量篩選及抗感染領(lǐng)域的其他研究。

抗病毒化合物庫 收錄了 500+ 種抗病毒化合物，對多種病毒有效，包括 SARS 冠狀病毒、HBV、HCV、HIV、HSV、流感病毒等，是開發(fā)抗病毒藥物的有效工具。

CCK8 Cell Counting Kit-8，簡稱CCK-8試劑盒或CCK8試劑盒，是一種基于WST-8而廣泛應(yīng)用于細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。
 
縮寫：
RdRp: RNA-dependent RNA polymerase
SVR: Sustained virological response
 
 
參考文獻(xiàn) 

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1. Jiaye Liu. Review of direct-acting antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis C. Hepatology. 2018 Jan; 67(1): 453-454. 
2. Jiaye Liu. Hepatitis B reactivation in chronic hepatitis C patients treated with interferon or pan-oral direct-acting antivirals. Hepatology. 2018 Jan; 67(1): 453-454. 
3. Irshad M, Gupta P, Irshad K. Molecular targeting of antiviral drugs used against hepatitis C virus infection. Hepatoma Res 2018; 4: 23.
4. Kumthip, K., Maneekarn, N. The role of HCV proteins on treatment outcomes. Virol J 12, 217 (2015). 
5. O.L.Bryan-Marrugo, et al. History and progress of antiviral drugs: From acyclovir to direct-acting antiviral agents(DAAs) for Hepatitis C. Medicina Universitaria. 2015. 17 (68): 165-174.
6. Harmeet Kaur Bhatia, et al. Sofosbuvir: A novel treatment option for chronic hepatitis C infection. J Pharmacol Pharmacother. 2014 Oct-Dec; 5(4): 278–284.