前言

在抗腫瘤藥物研發(fā)時(shí)，為了對(duì)比受試藥的療效，必須設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組，即通常是給予疾病模型動(dòng)物已知應(yīng)該有效的藥物或者其他有效因素的處理；如已知阿霉素對(duì)乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)有抑制作用，因此我們可以選用阿霉素作為陽(yáng)性對(duì)照，來(lái)判斷此受試藥物的治療效果。那么對(duì)于這種已經(jīng)廣泛用于臨床的藥物，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給藥劑量如何確定，本期就一起看看！

一般來(lái)說(shuō)的思路是這樣的：

1. 對(duì)于某些常見(jiàn)的陽(yáng)性藥物，我們可以在很多文章中查到它的給藥劑量作為參考；

2. 但是對(duì)于一些查不到參考文獻(xiàn)或者參考文獻(xiàn)中的用量不一時(shí)，可以根據(jù)已查到的藥品的臨床用量或者其他種屬動(dòng)物的劑量，進(jìn)行劑量換算。

下面以常見(jiàn)抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺和卡鉑為例，教大家1min掌握劑量換算新技能。

一、首先看看如何查找已上市的藥物在臨床上用量？以下幾種方法供大家參考

1. 藥品說(shuō)明書(shū)（最直接最準(zhǔn)確的方式）

研究者可以通過(guò)百度、谷歌等搜索引擎進(jìn)行檢索，也可以通過(guò)購(gòu)買(mǎi)該藥品或者求助臨床醫(yī)生獲知相關(guān)信息。
 

2. 《臨床實(shí)用藥物手冊(cè)（第三版》[1]

陸鳳翔老師或者劉華鋼老師主編的《臨床實(shí)用藥物手冊(cè)（第三版）》是一本很好的參考書(shū)，書(shū)中根據(jù)藥物的臨床用途進(jìn)行了系統(tǒng)的分類(lèi)，關(guān)于藥物的用法用量都進(jìn)行了詳細(xì)的描述。

3. Clinical Trials等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

為了增加臨床試驗(yàn)信息的透明度、減少偏倚，保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量、增加試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性和試驗(yàn)結(jié)果的可信度，臨床試驗(yàn)實(shí)施前需要在公共數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)試驗(yàn)設(shè)計(jì)信息，并跟蹤和報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果。因此，研究者可以通過(guò)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得藥品的相關(guān)用量信息。目前，國(guó)際上重要的臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)有ClinicalTrials.gov、英國(guó)國(guó)立研究注冊(cè)庫(kù)(NRR)、世界衛(wèi)生組織臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(ICTRP) 等[2]。

4. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

研究者可以在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的官網(wǎng)上進(jìn)行檢索，查找藥品進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)的《研究者手冊(cè)》進(jìn)行參考（僅有部分藥品可以查到）。

舉例：如下是我們根據(jù)第二種方法查到的環(huán)磷酰胺和卡鉑的藥品相關(guān)信息：

1. 環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）：

【作用與用途】環(huán)磷酰胺是廣泛應(yīng)用的抗癌藥物之一，治療惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、尤文瘤、軟組織肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病等都有明顯療效。目前環(huán)磷酰胺多與其他抗癌藥級(jí)成聯(lián)合化療用于臨床治療。

【用法】靜注：400-2000 mg/次，緩慢注射，每3周1次，總量4-6克為一療程；口服：用于靜注有困難者，一般50 mg，每日2-3次或每日3mg/kg，總量10-15 g。

【制劑】粉針劑：200 mg；片劑：50 mg。

2. 卡鉑（Carboplatin,CBP）：

【作用與用途】本品為廣譜抗腫瘤藥，與其他抗腫瘤藥無(wú)交叉耐藥性，與順鉑有交叉耐藥性。主要用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等；可用于非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌等；也可用于消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌等及放射增效治療。

【用法】靜注：成人每日1次，每次100 mg加于5%葡萄糖注射液500 ml內(nèi)滴注，連用5天；或500mg/次，3-4周后重復(fù)。腹腔內(nèi)注射：300-400mg，每3-4周1次。

【制劑】粉針劑：100 mg。

二、劑量換算方法的實(shí)踐

已知上述2種藥物的臨床劑量，該如何換算呢？首先我們了解一下劑量換算的方法，目前常用的有：等效劑量系數(shù)折算法換算和體表面積法換算。

1. 折算系數(shù)法

目前，大多數(shù)研究者是參考徐叔云老師主編的《藥理試驗(yàn)方法學(xué)》中人和動(dòng)物體表面積比值計(jì)量表進(jìn)行計(jì)算 [3]，如下表所示：

表1：不同物種間按體表面積折算的等效劑量比值

需要說(shuō)明的是：

a.此表所得到的比值是根據(jù)體表面積計(jì)算得出；

b.所有的比值都是在動(dòng)物的體重固定的前提下計(jì)算出來(lái)的，如果質(zhì)量有所改變時(shí)，對(duì)比值將會(huì)造成一定的偏差，如小鼠為20g，大鼠200g為標(biāo)準(zhǔn)體重；

c.表中數(shù)據(jù)的值=橫排動(dòng)物的重量*給藥劑量/豎列動(dòng)物的重量*給藥劑量。

例如：

環(huán)磷酰胺：臨床口服劑量為3 mg/kg/天，換算成小鼠的劑量為：

卡鉑：臨床劑量為100 mg/次/天，人的體重按70 kg計(jì)，約1.4 mg/kg，則換算成狗的劑量為：

 

根據(jù)上述的表格我們可以換算為更簡(jiǎn)單的一個(gè)表，如下：

表2：不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人的等效劑量比值（mg/kg）

也就是說(shuō)，假設(shè)人的臨床劑量時(shí)Y mg/kg，大鼠的等效劑量為：

相當(dāng)于人的6.3倍，而狗的等效劑量相當(dāng)于人的1.87倍。依次可以推算出其他動(dòng)物和人的等效劑量之間的關(guān)系。

如：環(huán)磷酰胺的臨床劑量為3 mg/kg/天，換算成小鼠：3mg/kg×8.75=26.25mg/kg；注意人的臨床劑量有時(shí)會(huì)以mg/次為單位，需要先折算為mg/kg，如而靜脈劑量為400– 2000 mg/次，體重按70 kg計(jì)，小鼠的劑量為：

2. 體表面積法

根據(jù)能量代謝原理，人和動(dòng)物的向外界釋放的能量與體表面基本成正比的關(guān)系。按體表面積計(jì)算劑量的概念逐漸為藥理學(xué)家接受，被認(rèn)為尤其適用于不同動(dòng)物之間劑量的換算。很多研究指出：基礎(chǔ)代謝率、熱卡、肝腎功能、血藥濃度、血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)的曲線(xiàn)下面積、血液循環(huán)等都與體表面積基本成正比，因此按照動(dòng)物體表面積計(jì)算藥物劑量比體重更為合理。如大多數(shù)抗腫瘤藥物的給藥劑量都是按照體表面積，如大家需要更多了解我們后期再討論。

兩種計(jì)算方法比較：其實(shí)誤差很小，均可使用

1. 從結(jié)果的準(zhǔn)確程度來(lái)說(shuō)：應(yīng)用體表面積法計(jì)算更加準(zhǔn)確；

2. 從計(jì)算結(jié)果的方便程度來(lái)說(shuō)：應(yīng)用折算系數(shù)法更加方便；如果大家選用的動(dòng)物體重與上表規(guī)定的體重差別不是很大時(shí)，完全可以按照折算系數(shù)法進(jìn)行換算。例如：我們大多數(shù)情況下，大鼠在實(shí)驗(yàn)期間的體重在180 – 250 g（小鼠的體重一般為18 – 25 g）。這樣，我們按折算系數(shù)計(jì)算，其相對(duì)誤差不會(huì)超過(guò)10%，基本上能接受。如果比較均勻，大鼠的體重在180 – 220 g之間（小鼠的體重在18 – 22 g之間），則相對(duì)誤差在5%以?xún)?nèi)。這也是完全可以接受的。

注：其實(shí)折算系數(shù)看似是與體重有關(guān)，其也是按照體表面積計(jì)算而來(lái)，只是它應(yīng)用了一個(gè)規(guī)定的質(zhì)量值。當(dāng)動(dòng)物的質(zhì)量發(fā)生變化時(shí)，用折算系數(shù)法得到的值與體表面積法就有一定的誤差，但誤差都在可允許范圍內(nèi)！

三、劑量換算方法具有一定的參考性，但不可照搬

如我們前面說(shuō)到的環(huán)磷酰胺臨床靜脈劑量為400 – 2000 mg/次，體重按照70 kg計(jì)，換算成小鼠的給藥劑量為50 – 250 mg/kg/次。文獻(xiàn)中我們查到該藥在小鼠體內(nèi)的劑量為100 mg/kg [4]，與計(jì)算得到的劑量相符�？ㄣK同樣如此，臨床上腹腔注射的劑量為300 – 400 mg/次，換算成小鼠的給藥劑量為37.5 – 50 mg/kg，文獻(xiàn)中查到該藥在小鼠體內(nèi)的劑量為40 mg/kg [5]。

最后需要注意的是，這個(gè)換算方法只是一個(gè)重要參考。若遇到不同種屬動(dòng)物對(duì)某種藥物的敏感性是不一樣的，甚至差別很大，那上述換算方法差別會(huì)很大，不宜使用！所以實(shí)際上，我們除了參考計(jì)算劑量，同時(shí)也要根據(jù)實(shí)驗(yàn)多摸索，這一點(diǎn)要引起大家的關(guān)注。

參考文獻(xiàn)：

[1]陸鳳翔等. 臨床實(shí)用藥物手冊(cè)（第三版）[M]. 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社, 2004.

[2]王洋等. 美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)流程與填寫(xiě)要求 [J]. 2012.

[3]徐叔云. 藥理試驗(yàn)方法學(xué)（第三版）[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2005.

[4]Loyher et al. CCR2 Influences T Regulatory Cell Migration to Tumors and Servesas a Biomarker of Cyclophosphamide Sensitivity. Cancer Res. 2016 Nov 15;76 (22):6483-6494.

[5]LI et al. Effects of low-intensity ultrasound combined with low-dosecarboplatin in an orthotopic hamster model of tongue cancer: A preclinicalstudy. Oncol Rep. 2018 Apr;39(4):1609-1618.