為探究大腦特定區(qū)域?qū)β犛X刺激的神經(jīng)反應(yīng)，作者以異氟醚麻醉的大鼠為實驗對象，采用組織學(xué)、電生理和光遺傳技術(shù)展開研究。實驗前，向大鼠后基底核和蒼白球（pNB/GP）雙側(cè)注射 PV-ChR2、PV-Arch、mDlx-ChR2 等病毒構(gòu)建體，選擇性調(diào)控局部基底前腦GABA 能回路，并利用 Nissl 染色和ChR2表達驗證靶向準(zhǔn)確性、明確相關(guān)蛋白共表達情況。實驗中，同步記錄基底前腦的 pNB/GP、丘腦的聽覺內(nèi)側(cè)膝狀體（MGB）和異氟醚麻醉下的聽覺皮層（AC）的神經(jīng)活動。40Hz 激光刺激 ChR2 時，pNB/GP 的 LFP 鎖定激光頻率，在 30 - 80Hz 頻段產(chǎn)生可靠 γ 振蕩（12只動物的149個記錄位點），還觸發(fā)可靠尖峰活動（12只動物的198個神經(jīng)元出現(xiàn) γ 頻率夾帶尖峰）；連續(xù)激光照明激活 Arch 抑制神經(jīng) PV 回路，雖對 γ 波段 LFP 活性影響不明顯，但在2只動物的35個神經(jīng)元中，受激光照射顯著調(diào)節(jié)的神經(jīng)元群反應(yīng)顯著降低（p<0.05）。這些結(jié)果為揭示相關(guān)神經(jīng)機制提供了有力證據(jù)。
 

圖1 圍繞 PV-Cre 大鼠展開視蛋白表達和功能驗證相關(guān)研究

作者使用 40Hz 激光激活 PV 神經(jīng)元上的 ChR2，對257個神經(jīng)元（12只大鼠）檢測發(fā)現(xiàn)，被激活和抑制的神經(jīng)元數(shù)量相近（p<0.05） 。興奮神經(jīng)元在激光刺激下短潛伏期內(nèi)放電增強，38個對光刺激反應(yīng)顯著增強的單元（7只大鼠，p<0.01），首個動作電位平均潛伏期為5 ± 2毫秒。在被抑制的神經(jīng)元中，14%（5/37）會先短暫興奮再被抑制，86%（32/37）則無此現(xiàn)象。

PVGABA能神經(jīng)元 ChR2 激活后，pNB/GP 出現(xiàn)抑制現(xiàn)象，可能是激光脈沖觸發(fā)遞歸回路激活，涉及其他細(xì)胞類型。推測純粹被抑制的是非 PV 神經(jīng)元，因 PV 神經(jīng)元激活釋放的 GABA 而受抑制；短暫激活的可能是 PV 神經(jīng)元，經(jīng)局部回路或其他機制延遲抑制。研究結(jié)果突破了以往認(rèn)知，表明 ChR2 激活 PV 神經(jīng)元對局部神經(jīng)元回路至少有三種不同影響，且與不同細(xì)胞類型有關(guān)。
 

圖2 40Hz 激光激活pNB/GP 區(qū)域PV 神經(jīng)元上的ChR2 后神經(jīng)元的反應(yīng)

接下來作者對 PV - CRE 大鼠給予不同頻率帶通噪聲刺激，發(fā)現(xiàn) pNB/GP 區(qū)域許多神經(jīng)元具有頻率調(diào)諧特性，其偏好頻率與神經(jīng)元位置相關(guān)，呈現(xiàn)頻率拓?fù)浣M織，且 PV 神經(jīng)元是頻率選擇性神經(jīng)群體。光遺傳激活 pNB/GP  PVGABA 能神經(jīng)元后，在聽覺通路的 MGB 和 AC 中，神經(jīng)元活動增強且具有頻率特異性，AC 中偏好及相鄰頻率帶神經(jīng)元放電率增加，MGB 僅偏好頻率處顯著增強，對自發(fā)活動影響小。在噪聲環(huán)境下，基底前腦 PV - ChR2 激活能調(diào)制 MGB 神經(jīng)元活動，表現(xiàn)出多種調(diào)制類型。在行為學(xué)實驗中，訓(xùn)練大鼠在寬帶噪聲中檢測特定頻率目標(biāo)聲音，篩選出符合條件的大鼠進行光遺傳操作。結(jié)果表明，基底前腦對聽覺系統(tǒng)的神經(jīng)活動和行為檢測存在頻率特異性影響，為理解聽覺注意力調(diào)節(jié)機制提供了重要依據(jù)。

隨后作者綜合運用了光遺傳學(xué)技術(shù)與行為學(xué)實驗技術(shù)，深入探究基底前腦 GABA 能神經(jīng)元對大鼠聽覺檢測行為的影響。作者先對大鼠開展聽覺檢測任務(wù)訓(xùn)練，使其學(xué)會在寬帶噪聲環(huán)境里識別4 - 7kHz 或7 - 10kHz 的目標(biāo)聲音，接著為大鼠注射特定病毒載體并植入光纖。實驗過程中，光遺傳調(diào)制和對照試驗隨機交替進行，以此觀察并收集大鼠行為數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，沉默基底前腦 PV 神經(jīng)元后，大鼠對7 - 10 kHz 目標(biāo)聲音的檢測命中率、行為表現(xiàn)和 d’敏感性均顯著降低，但對4 - 7 kHz 目標(biāo)聲音檢測無明顯影響；而激活 pNB/GP PV 神經(jīng)元或更廣泛地激活 基底前腦 GABA 能神經(jīng)元，均未對聽覺目標(biāo)檢測行為產(chǎn)生顯著作用。
 

圖3  探究基底前腦PV 神經(jīng)元對大鼠聽覺檢測的作用
 

圖4  向大鼠注射 mDlx-ChR2 激活GABA 能神經(jīng)元，探究對聽覺檢測行為的影響

綜上，作者綜合運用光遺傳學(xué)操控特定腦區(qū)神經(jīng)元、電生理記錄神經(jīng)活動、組織學(xué)驗證以及行為學(xué)實驗評估聽覺檢測行為等手段，研究發(fā)現(xiàn)基底前腦 GABA 能神經(jīng)元對聽覺皮層存在頻率特異性調(diào)制，影響聽覺刺激的注意力選擇，其中基底前腦 PV 神經(jīng)元在低至中等聲壓水平下對特定頻率聽覺檢測至關(guān)重要，而激活 pNB/GP PV 神經(jīng)元及更普遍激活基底前腦 GABA 能神經(jīng)元對聽覺目標(biāo)檢測無明顯作用。

參考文獻：Thomas, K., Azimi, H., Maggioni, D. et al. GABAergic neurons in basal forebrain exert frequency-specific modulation on auditory cortex and enhance attentional selection of auditory stimuli. Commun Biol 8, 149 (2025).

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