近日，美國芝加哥大學Elliot S. Gershon和中南大學劉春宇/陳超團隊在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為“Genetic analysis of psychosis Biotypes: shared Ancestry-adjusted polygenic risk and unique genomic associations”的文章，通過對精神病性障礙生物亞型的遺傳學分析，發(fā)現(xiàn)三個生物亞型共享精神疾病的多基因遺傳風險，但具有獨特的分子表型關聯(lián)信號。該研究基于B-SNIP項目的2178名來自不同人群個體的基因型和精神病性障礙生物亞型數(shù)據(jù)，系統(tǒng)評估了兩種后驗祖先校正的多基因遺傳風險評分（AAPRS）方法，并探究三種生物亞型在精神疾病多基因遺傳風險上的差異。同時，整合PsychENCODE和GTEx 項目不同發(fā)育階段、不同組學水平數(shù)據(jù)，進行全轉(zhuǎn)錄組關聯(lián)分析（TWAS）和孟德爾隨機化分析，尋找與精神病性障礙（生物亞型）有潛在因果關系的基因，揭示生物亞型分類在發(fā)現(xiàn)疾病風險基因中的作用及在個體化醫(yī)療的應用潛力。
 

該研究整體設計思路如圖1所示。


圖1 實驗設計流程圖

首先，基于B-SNIP項目中的基因型數(shù)據(jù)（N = 2505），使用隨機森林的方法，以千人基因組為參考，推斷出每個個體的祖先來源，其中歐洲人1234例、非裔美國人908例、混血人237例、東亞人73例和南亞人53例。接著，整合PGC 3精神分裂癥的歐洲人、非洲人、亞洲人GWAS結(jié)果，使用PRS-CSx，計算出B-SNIP每個個體的多基因遺傳風險評分。然后，應用兩種后驗祖先校正的多基因遺傳風險評分（Ancestry-Adjusted Polygenic Risk Score, AAPRS）方法，計算出祖先來源校正的AAPRS。通過疾病-對照預測的準確性（Accuracy）和在不同人群中的可移植性（Portability）兩類指標，對兩種AAPRS方法進行系統(tǒng)評估。評估結(jié)果表明，AAPRS (Khera-adjusted) 和 AAPRS (Ge-adjusted) 在預測準確性上無明顯差異，但在人群可移植性上，前者比后者表現(xiàn)更好。因此，作者基于AAPRS (Khera-adjusted) ，對三種生物亞型（Biotype 1: N = 495; Biotype 2: N = 483; Biotype 3: N = 515）之間及其與健康對照（Healthy Control: N = 685）進行比較，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥多基因遺傳風險上，三種生物亞型均與正常對照有顯著差異，但三種生物亞型之間均無顯著差異（圖2）。
 

圖2 SCZ AAPRS 水平的生物亞型差異分析結(jié)果。雙樣本 Wilcoxon 檢驗，基于Bonferroni 校正的顯著性閾值為 P < 8.33e-03。*** 表示 P  < 1.67e-04。

此外，為了進一步研究這三種生物亞型在特定分子表型上是否有差異，研究人員整合了PsychENCODE和GTEx 項目不同發(fā)育階段、不同組學水平數(shù)據(jù)，基于MetaXcan方法，對三種生物亞型做了全轉(zhuǎn)錄組關聯(lián)分析（TWAS），發(fā)現(xiàn)與生物亞型顯著關聯(lián)的12 個基因和轉(zhuǎn)錄本（表1），進一步使用孟德爾隨機化方法（MR-JTI），發(fā)現(xiàn)7 個與精神病性障礙（生物亞型）有潛在因果關系的基因，這些基因富集在轉(zhuǎn)染過程中重排信號通路（Rearranged during Transfection signaling）、神經(jīng)細胞黏附分子1（NCAM1）相互作用以及調(diào)控神經(jīng)突起生長的NCAM信號通路（NCAM signaling for neurite out-growth）。
 

表 1. 基于全轉(zhuǎn)錄組關聯(lián)分析（TWAS）的精神病性障礙生物亞型顯著關聯(lián)基因/轉(zhuǎn)錄本

文章結(jié)論與討論，啟發(fā)與展望總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)精神病性障礙的三種生物亞型具有相似的精神分裂癥和雙相情感障礙多基因遺傳風險，但不同的生物亞型具有特定的精神疾病風險基因，其中一些可能是具有特定生物學途徑的疾病致病基因。該研究提示除了傳統(tǒng)的DSM診斷外，精神病性障礙生物亞型也可能成為尋找疾病致病基因和發(fā)病機制，及個性化診斷和治療的重要組成部分。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-024-02876-z

通訊作者簡介：陳超，中南大學教授，博導，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學研究中心研究員。主要研究人腦組織的多組學遺傳調(diào)控，結(jié)合類器官模型揭示精神類疾病的致病機制。在Science、Science Translational Medicine、Nature Communications、Science Advances、Molecular Psychiatry等高水平雜志發(fā)表論文50余篇，其中自然指數(shù)論文30余篇。先后主持了國家重大專項、重點研發(fā)計劃、基金委優(yōu)秀青年基金、美國NIH等項目和課題。
 

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