Agpat2^-/-小鼠肝臟總AGPAT活性顯著降低、完全缺乏脂肪組織且能量代謝異常^[3]
 

先天性全身性脂肪萎縮癥2型（CGL2）
BSCL2基因編碼的Seipin蛋白是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，它參與了脂肪細(xì)胞分化和脂滴形成，在維持脂滴形態(tài)方面起著重要作用。BSCL2基因的突變會(huì)破壞脂肪細(xì)胞的正常發(fā)育和功能，并阻礙脂滴中脂肪的正常儲(chǔ)存，進(jìn)而導(dǎo)致全身脂肪組織的萎縮。95%的CGL由AGPAT2或BSCL2基因突變所致，在人類觀察到的最嚴(yán)重的CGL類型幾乎都是由BSCL2基因突變引起的，這也是亞洲人群中最常見的類型。CGL2表現(xiàn)為幾乎全身脂肪組織萎縮和智力障礙伴有嚴(yán)重心肌病和易過早死亡等特征。在動(dòng)物模型中，Bscl2基因的敲除將導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的脂肪萎縮，只殘留少量的白色和棕色脂肪墊。除了脂肪組織受損外，Bscl2^-/-小鼠還患有糖尿病和胰島素抵抗并表現(xiàn)出嚴(yán)重的肝臟脂肪變性和肌肉肥大表型^[5-6]。
 

Bscl2^−/−小鼠氧化肌肉中的甘油三酯的積累減少，脂肪酸的氧化作用增加^[6]

先天性全身性脂肪萎縮癥3型（CGL3）
細(xì)胞膜穴樣凹陷是存在于大多數(shù)細(xì)胞類型中的特殊質(zhì)膜內(nèi)陷，在多個(gè)細(xì)胞過程中發(fā)揮重要作用。CAV1基因編碼的Caveolin-1蛋白是細(xì)胞膜穴樣凹陷的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)蛋白，它是脂肪細(xì)胞質(zhì)膜上的主要脂肪酸結(jié)合蛋白，在游離脂肪酸和甘油三酯脂滴的運(yùn)輸或儲(chǔ)存中發(fā)揮重要作用。CAV1基因的缺陷會(huì)下調(diào)下游蛋白的表達(dá)，造成心肌病、脂肪變性、糖尿病和肌肉萎縮癥等癥狀。在小鼠中，Cav1的缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝和攝取破壞、血清甘油三酯和游離脂肪酸水平升高以及瘦素水平降低等心血管表型。此外，它還會(huì)導(dǎo)致心臟重塑、右心室擴(kuò)張和左心室肥厚等心臟結(jié)構(gòu)缺陷表型，以及收縮和舒張功能下降、心肌梗死加重、心臟損傷以及由巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加導(dǎo)致的異常纖維化等心臟功能缺陷表型^[7-9]。
 

Cav1基因敲除小鼠存在心肌肥厚和心臟局部病灶^[9]

先天性全身性脂肪萎縮癥4型（CGL4）
聚合酶Ⅰ和轉(zhuǎn)錄釋放因子（PTRF）基因編碼的支架蛋白Cavin-1通過與Caveolin-1結(jié)合形成質(zhì)膜小窩。Cavin-1廣泛存在于心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及脂肪細(xì)胞，與Caveolin-1一起形成的質(zhì)膜小窩在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞代謝、囊泡運(yùn)輸以及膽固醇穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，并且參與內(nèi)皮細(xì)胞胞吞作用及腫瘤抑制作用。Cavin-1（PTRF）缺陷小鼠表現(xiàn)出循環(huán)甘油三酯水平升高，脂肪組織質(zhì)量顯著減少，輕度肝臟脂肪化、葡萄糖耐受不良和高胰島素血癥等經(jīng)典脂肪萎縮表型，并在脂肪組織、骨骼肌、心臟、肺和其他器官中出現(xiàn)一些主要的病理功能障礙^[10-11]。
 

Cavin-1（PTRF）缺陷導(dǎo)致小鼠脂肪墊重量和脂肪細(xì)胞大小減少^[11]

PPARγ缺陷促進(jìn)CGL發(fā)展
CGL的致病基因與脂代謝的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，相應(yīng)的基因突變會(huì)導(dǎo)致患者脂肪嚴(yán)重丟失。PPARG基因編碼的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是脂肪分化調(diào)控中極其重要的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。PPARγ通過結(jié)合特定的DNA序列來調(diào)控基因表達(dá)，從而影響脂肪細(xì)胞分化、胰島素敏感性和炎癥反應(yīng)。因此，PPARG基因的突變與CGL的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在患有先天性全身性脂肪萎縮的個(gè)體中，PPARG的突變可導(dǎo)致PPARγ活性結(jié)構(gòu)的部分或完全喪失，破壞其正常功能并導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化和功能受損，進(jìn)而加劇脂肪萎縮以及胰島素抵抗和糖尿病等相關(guān)代謝異常的發(fā)展^[12]。

在動(dòng)物模型的研究中，純合Pparg基因敲除的小鼠胚胎致死，雜合Pparg基因敲除的小鼠對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗具有抵抗性，并且表現(xiàn)出高骨量表型。通過與Sox2-Cre小鼠交配構(gòu)建的只在滋養(yǎng)層中保留PPARγ表達(dá)的全身性純合Pparg基因敲除（Pparg^Δ/Δ）小鼠不僅可以存活，還表現(xiàn)出所有形式脂肪組織缺失的脂肪萎縮表型，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝失衡，包括器官肥大、代謝過度、尿液能量損失、吞咽過度和氨基酸代謝增加，并發(fā)展為嚴(yán)重的Ⅱ型糖尿病，其特點(diǎn)為高血糖、高胰島素血癥、多尿和多尿癥^[13]。
 

Pparg基因敲除小鼠（Pparg^Δ/Δ）表現(xiàn)出脂肪萎縮樣表型^[13]

賽業(yè)生物罕見病研究資源基因編輯小鼠
小鼠基因編輯模型在罕見病機(jī)制研究和藥物研發(fā)評(píng)價(jià)中起著重要作用。賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括Pparg、AGPAT2、BSCL2、CAV1和PTRF（Cavin1）等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時(shí)也可根據(jù)您的科研需求進(jìn)行專業(yè)化的定制服務(wù)，加速您的課題研究。