疾病概述
囊性纖維化（pulmonary cystic fibrosis，CF）是一種遺傳性疾病，會對肺部、消化系統(tǒng)和身體其他器官造成嚴重損害。由于囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)蛋白位于多種腺體的上皮細胞的頂部質(zhì)膜中，因而該病會影響不同種類的分泌細胞產(chǎn)生的細胞液，患者的細胞分泌液會變得粘稠，無法對細胞表面進行潤滑，還會導致尤其是肺部或胰腺中的管路堵塞。
 

圖1.囊性纖維化會導致肺部或胰腺中管路堵塞

 

囊性纖維化是進行性疾病，患者常常需要日常護理，還會嚴重影響生活質(zhì)量。但隨著各種醫(yī)療技術(shù)的迭代進步，患者的生活質(zhì)量已有了較大的改善，大部分都能上學工作，預期壽命也大幅度延長。

北歐傳說中的“咸吻”
囊性纖維化在被承認是一種疾病之前，常被歸咎于不同原因，胰腺問題、呼吸道感染、營養(yǎng)不良等等，最令人匪夷所思的是北歐的一個關(guān)于嬰兒“詛咒”的傳說。傳說當嬰兒出生時，如果輕吻它的額頭感覺很咸，那么這個嬰兒是受到“詛咒”的，將很快死去。當時沒有人能給出科學的解釋，更沒有人料到這一現(xiàn)象將成為解密疾病的關(guān)鍵�；加性摬〉膬和�也因為汗液像薯片味，被稱為“薯片味的孩子”。
 

圖2.北歐傳說中的咸吻

發(fā)現(xiàn)和命名
上世紀30年代末，美國病理學家多蘿茜·安德森（Dorothy Andersen）在解剖營養(yǎng)不良兒童尸體的過程中發(fā)現(xiàn)，一些患兒存在胰管擴張呈囊狀和廣泛纖維化現(xiàn)象，于是將此描述為“胰腺囊性纖維化”，囊性纖維化由此被發(fā)現(xiàn)并得名。其他科學家們很快發(fā)現(xiàn)，這是一種常染色體隱性遺傳疾病，并不只影響胰腺，還會引起人體多個器官病變，包括消化道、肺臟等，因此臨床上常與其他疾病混淆。

1949年，一場突如其來的熱浪帶來了新的發(fā)現(xiàn)，正在醫(yī)院照顧囊性纖維化患兒的兒科病理學家保羅·迪桑特·阿格涅斯（Paul di Sant’Agnese）察覺到，一些病人出現(xiàn)了嚴重的中暑和脫水反應。通過進一步研究，他找到了導致這一反應的根源，患者汗液中的鹽分顯著高于正常人。依據(jù)該癥狀，1959年Gibson等人建立了定量毛果蕓香堿離子電滲法，用于診斷囊性纖維化。

該方法簡單易行，同時敏感性和特異性也很高，因而被人們作為診斷囊性纖維化的權(quán)威標準，規(guī)定汗液氯離子濃度＞60mmol/L時，呈陽性。雖然這種方法是一種比較好的診斷方法，但遇到臨床表現(xiàn)不是很典型、汗液中氯離子濃度處于中間范圍或剛出生48小時內(nèi)的嬰兒時，就不適合使用。

流行病學
囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳病，在高加索人群中是最常見。在新生兒中的發(fā)病率為1/2500-1/3500。有研究報道，每25個歐洲人血統(tǒng)中就有一個人具有該病突變，被稱為攜帶者，而攜帶者之間的婚配，后代有四分之一的概率患病。在美國人群中發(fā)病率為1/3500；在亞洲發(fā)病率較低。

疾病癥狀
一些國家會對新生兒進行基因篩查，出生后一個月就能確認是否患有囊性纖維化，此時新生兒還不會表現(xiàn)出典型的癥狀。未經(jīng)過基因篩查的新生兒，可能要等到出現(xiàn)體征和癥狀后才會被確診，有些人可能到十幾歲或成年后才會出現(xiàn)癥狀。囊性纖維化的體征和癥狀大多會影響呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，因疾病的嚴重程度而異。即使是同一個人，癥狀也可能會隨著時間的推移而出現(xiàn)惡化或改善。成年后被確診通常病情較輕，并且更有可能出現(xiàn)非典型癥狀，如反復發(fā)作的胰腺炎、不孕不育癥和反復發(fā)作的感染性肺炎。

1.呼吸道體征和癥狀
與囊性纖維化相關(guān)的黏稠液體會堵塞肺部輸送空氣的管道。可引發(fā)的體征和癥狀有：

❖鼻竇粘膜病變

❖反復的和慢性的支氣管炎

❖支氣管擴張

❖慢性咳嗽、間斷有痰、勞力性呼吸困難

❖氣道嚴重破壞

❖肺部實質(zhì)性纖維化

2.消化系統(tǒng)的體征和癥狀

稠密的黏液也可能阻塞管道，導致無法將消化酶從胰腺運輸?shù)叫∧c中。沒有這些消化酶，腸道就無法完全吸收攝取食物中的營養(yǎng)。結(jié)果通常是：

❖腸道阻塞，特別是在新生兒體內(nèi)（胎糞性腸梗阻）

❖遠端腸梗阻

❖胰腺外分泌功能障礙，體重增長和身體生長緩慢

❖臨時出現(xiàn)急性或慢性胰腺炎

❖肝膽疾病

❖慢性或嚴重便秘，可能包括排便時反復用力，最終導致部分直腸脫肛（直腸脫垂）

3.生殖系統(tǒng)的體征和癥狀

CFTR基因突變在男性不育中多表現(xiàn)為先天性雙側(cè)輸精管缺如、單側(cè)輸精管缺如和精子質(zhì)量下降。女性患者可以生育，但是在妊娠過程中需要特別注意肺活量對妊娠的影響。

❖男性會有無精子癥狀，往往是輸精管萎縮或纖維化導致

❖女性可能因為宮頸粘液異常導致生育能力下降，但可以生育

4.其他并發(fā)癥

❖貧血

有接近40%的患者有貧血，接近10%的患者有嚴重的貧血。慢性感染也會導致貧血。有的患者表現(xiàn)為三聯(lián)征：低蛋白血癥、水腫和貧血。

❖慢性感染

肺和鼻竇內(nèi)黏稠的黏液最容易滋生細菌和真菌。患者通�；加斜歉]感染、支氣管炎或感染性肺炎，經(jīng)常出現(xiàn)耐抗生素或難以治療的細菌感染。

❖鼻息肉

鼻內(nèi)膜由于發(fā)炎和腫脹，會長出柔軟的肉芽樣贅生物（息肉）。

❖咳血

支氣管擴張病灶見于肺內(nèi)血管附近。氣道損傷加上感染可能導致咳血。通常只有少量血，但也可能危及生命。

❖呼吸衰竭

囊性纖維化會嚴重損壞肺組織，阻止其正常工作。通常表現(xiàn)為肺功能逐漸惡化，最終可能危及生命。呼吸衰竭是最常見的死亡原因。

❖糖尿病

胰腺分泌胰島素，而身體需要它來利用糖。囊性纖維化增加患糖尿病的風險，約20%的青少年和40%至50%的成年患者會患上糖尿病。

❖營養(yǎng)缺乏

稠密的黏液可能阻塞用于將消化酶從胰腺運至腸道的管道。沒有這些酶，機體無法吸收蛋白質(zhì)、脂肪或脂溶性維生素，就不能獲取足夠的營養(yǎng)。這可能導致生長遲緩、體重減輕或胰腺發(fā)炎。

❖骨質(zhì)疏松

患者發(fā)生危險性骨質(zhì)疏松的風險高，還也可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎和肌痛。

❖心理健康問題

慢性病可能會引起恐懼、抑郁和焦慮等情緒。

疾病診斷
為診斷囊性纖維化，通常會進行體檢、檢查癥狀和基因檢測等多種檢測。

新生兒篩檢與診斷：
在夫妻決定生育前，可以進行遺傳咨詢，確定夫妻雙方是否致病基因CFTR攜帶者。還有對胰腺釋放的胰蛋白酶原（IRT）進行檢測，但該結(jié)果會因為早產(chǎn)或分娩壓力大而出現(xiàn)波動。

醫(yī)生可能會在嬰兒至少2周大時進行汗液試驗。將一種能產(chǎn)生汗液的化學物質(zhì)涂在小塊皮膚上。隨后收集汗液進行檢測，看看含鹽量是否比正常情況更高。

大齡兒童和成人的檢查：
如果患者反復出現(xiàn)胰腺炎、鼻息肉、慢性鼻竇或肺部感染、支氣管擴張或不育癥等，建議進行遺傳學檢查和汗液檢查。

檢測方法：

❖檢測汗液中的氯離子：是最重要和簡單的檢測手段，比較適合初篩。

❖DNA檢測CFTR基因上是否有突變：如果患者的兩個等位基因皆有CFTR突變，則可確診。

❖鼻電位差（NPD）：檢測鼻兩側(cè)的電位差，對患者來說，電位差大，對刺激的反應小。
 

圖3.汗液檢測可用于囊性纖維化的診斷

 

療法研究

❖靶向基因的藥物：

Trikafta，是含有elexacaftor、依伐卡托和替扎卡托的最新組合藥物，獲批準用于治療12歲及以上的患者，被許多專家認為是重大突破。

Symdeko，是含有替扎卡托和依伐卡托的復方藥物，獲批準用于治療6歲及以上的患者。

Orkambi，是含有魯馬卡托和依伐卡托的復方藥物，獲批準用于治療2歲及以上患者。

依伐卡托（Kalydeco）已獲批準用于治療6月齡及以上的患者。使用這些藥物的時候需要關(guān)注藥物的副作用。

❖氣道廓清術(shù)

❖肺康復治療

❖外科手術(shù)及其他醫(yī)療操作

包含鼻腔手術(shù)、氧療、無創(chuàng)通氣、通食管、肺或肝臟移植

RDDC助力CF等罕見病研究

作為廣州罕見病基因治療聯(lián)盟的成員之一，賽業(yè)生物啟動了“罕見病基因解碼計劃”，積極響應AI賦能罕見病診療號召，助力RDDC搭建，致力于完善罕見病致病基因數(shù)據(jù)。

用戶登錄RDDC后，不僅可以全面了解相應罕見病的信息，而且可以利用各項AI工具進行致病性預測、剪切位點改變預測等，助力加快罕見病診療研究及治療方案的開發(fā)，歡迎登錄官網(wǎng)（rddc.tsinghua-gd.org）查看使用！

*聲明：RDDC數(shù)據(jù)和工具僅為科研使用，僅供參考，不可作為醫(yī)學診斷和評判的最終定論。

 

參考文獻及引用圖片來源：

[1]張建琴. 俄克拉荷馬州囊性纖維化攜帶者篩查及基因測序分析[D]. 吉林大學.