內皮細胞中機械敏感性 G 蛋白偶聯受體參與流動介導的血管舒張
內皮細胞（ECs）是血管功能的關鍵決定因素，在調節(jié)血管張力和重塑中發(fā)揮關鍵作用。內皮功能不僅受多種化學介質（如激素、細胞因子和神經遞質）的調節(jié)，還受機械力（包括流體剪切應力）的支配。機械轉導在動脈中尤為重要，它使 ECs 能夠控制短期血管張力和長期血管重塑，從而根據組織要求調節(jié)血管直徑。目前，內皮依賴性血管舒張涉及三個主要機制：內皮一氧化氮合酶（eNOS）產生一氧化氮（NO）、環(huán)氧合酶合成前列腺素和/或打開鈣敏感鉀通道。
在體內，血流表現出不同的形式，分為兩大類：層流和湍流（振蕩）流。這些不同的流動模式由一系列不同的機械傳感器感知，這些傳感器將各種物理信號轉換為生化信號，將它們與下游信號通路耦合。
先前的研究表明，剪切應力會激活位于細胞膜中的各種機械傳感器，引發(fā)多種信號通路，從而改變基因表達和內皮功能。這些被提出的機械傳感器是 G 蛋白偶聯受體（GPCRs）和 G 蛋白、酪氨酸激酶受體、離子通道、整合素和糖萼。然而，GPCRs 和 G 蛋白被認為是主要的機械傳感器，在剪切應力信號轉導中起著至關重要的作用。
GPCRs 具有共同的結構，包括具有細胞內 C 端、細胞外 N 端和由 3 個細胞內環(huán)（ICL1-ICL3）和 3 個細胞外環(huán)（ECL1-ECL3）連接的 7 個跨膜螺旋（TM1-TM7）的單面多肽。
ECs 不斷受到血流動力學力的影響，包括剪切應力、軸向應力（施加于血管壁的垂直力）和周向應力（血管壁的周向拉伸）。ECs 對由血流產生的平行于血管壁的摩擦力產生的剪切應力敏感。事實上，已經確定來自 EC 和血流之間的相互影響的信號是血管穩(wěn)態(tài)的重要決定因素。
細胞膜又稱質膜（plasmalemma），由位于磷脂中包含膽固醇的磷脂雙分子層組成，在各種環(huán)境中維持細胞膜的流動性，并含有膜蛋白。EC 質膜對剪切應力的直接反應是迅速降低脂質相序和膽固醇含量并增加流動性，這可能與剪切應力傳感和反應機制有關。膜物理特性的這些變化對應于機械轉導，激活每種力所特有的膜受體。磷脂雙分子層的這些變化可以使完整的膜蛋白如 GPCRs 形成活性構象。
有研究證明剪切應力（0-30 dynes/cm2）可以以劑量依賴的方式激活 G 蛋白，并且磷脂雙分子層介導剪切應力在蛋白受體缺失的情況下激活膜結合 G 蛋白的能力。這種反應受磷脂雙分子層的物理特性調節(jié)。
GPCR 介導的剪切應力促進血管舒張的機制
G 蛋白偶聯受體 68（GPR68）
GPR68 也稱為卵巢癌 G 蛋白偶聯受體1（OGR1）。剪切應力和低 pH 值都可以激活 GPR68。GPR68 在 pH 6.8 時完全激活，但在 pH 7.8 時無活性。在受體水平上，GPR68 通過連接物理和化學刺激，可以激發(fā)細胞動態(tài)響應其微環(huán)境中的機械力和 pH 變化。此外，研究表明 GPR68 的剪切應力感應效應是小直徑動脈所獨有的。
1-磷酸鞘氨醇受體1（S1PR 1）
S1PR 1是 GPCRs 的 S1P 家族的原型。S1PR 1 負責血管舒張，而 S1PR 2 和 S1PR 3 已被證明在 S1Ps 介導的血管收縮中起關鍵作用。血流剪切應力和循環(huán) S1Ps 都可以激活內皮細胞 S1PR 1 以在發(fā)育過程中穩(wěn)定血管和擴張血管。此外，S1PR 1 可以充當機械傳感器。體外實驗表明，層流剪切應力可以抑制 S1P 降解并刺激 EC 中的 S1P 釋放，從而導致血管舒張。此外，S1PR 1 可以以配體無關的方式被激活，以響應層流剪切應力。因此，S1PR 1 是 ECs 中生物力學信號的關鍵信號成分。
組胺 H1 受體（H1R）
組胺 H1受體（H1R）是一種 GPCR，參與由各種過敏原引起的 I 型超敏性過敏反應。H1R 在全身各組織中均有表達，在 ECs 中高度表達，其表達水平高于平滑肌細胞。在生理水平上，H1R 被確定為 ECs 中流體剪切應力的傳感器，導致流動引起的血管舒張。介導血管舒張的 H1Rs 分布于整個阻力血管（小動脈）。H1R 作為一種內皮機械傳感器，負責血管的自動調節(jié)，類似于 GPR68 。
緩激肽 B2 受體（B2Rs）
緩激肽是一種有效的血管擴張劑，可能與組胺一起在炎癥和腫脹中發(fā)揮作用，可放松小動脈平滑肌，導致血管舒張和血流量增加。緩激肽主要通過兩種受體亞型起作用：緩激肽 B1 受體（B1Rs）和緩激肽 B2受體（B2Rs）。B2Rs 在血管內皮細胞中含量豐富，并存在于平滑肌小動脈中。B2Rs 被認為是內皮細胞的機械傳感器，介導血管的生理和病理功能。流體剪切應力可以通過 GPCRs 的構象動力學激活 ECs 上的 B2Rs 。這反過來又刺激 Gα q/11敏感性 PLC 以促進磷酸肌醇水解并增加細胞內 Ca2+ 濃度，最終通過 Ca2+ 介導機制導致 eNOS 和 NO 的產生。
總之，目前越來越多的證據表明，GPCRs 是主要的機械傳感器，在剪切應力信號轉導、血管生理功能和血管張力的調節(jié)中起關鍵作用。在 GPCR 家族中，已提出 GPR68、H1R、S1PR 1和 B2R 是調節(jié)血管舒張的流體剪切應力的內皮傳感器。
參考文獻：Hu Y, Chen M, Wang M, Li X. Flow-mediated vasodilation through mechanosensitive G protein-coupled receptors in endothelial cells. Trends Cardiovasc Med. 2022 Feb;32(2):61-70. doi: 10.1016/j.tcm.2020.12.010. Epub 2021 Jan 3. PMID: 33406458.
在體內，血流表現出不同的形式，分為兩大類：層流和湍流（振蕩）流。這些不同的流動模式由一系列不同的機械傳感器感知，這些傳感器將各種物理信號轉換為生化信號，將它們與下游信號通路耦合。
先前的研究表明，剪切應力會激活位于細胞膜中的各種機械傳感器，引發(fā)多種信號通路，從而改變基因表達和內皮功能。這些被提出的機械傳感器是 G 蛋白偶聯受體（GPCRs）和 G 蛋白、酪氨酸激酶受體、離子通道、整合素和糖萼。然而，GPCRs 和 G 蛋白被認為是主要的機械傳感器，在剪切應力信號轉導中起著至關重要的作用。
基于此，山東大學齊魯醫(yī)院手足外科、附屬山東省婦幼保健院產科、吉林大學第一醫(yī)院手足外科的研究團隊曾做過一份綜述，旨在闡述血流剪切應力通過 ECs 中提出的機械敏感性的 GPCRs 促進血管舒張的機制。
GPCRs 的結構特征
GPCRs 具有共同的結構，包括具有細胞內 C 端、細胞外 N 端和由 3 個細胞內環(huán)（ICL1-ICL3）和 3 個細胞外環(huán)（ECL1-ECL3）連接的 7 個跨膜螺旋（TM1-TM7）的單面多肽。
GPCRs 如何感知流動剪切應力
ECs 不斷受到血流動力學力的影響，包括剪切應力、軸向應力（施加于血管壁的垂直力）和周向應力（血管壁的周向拉伸）。ECs 對由血流產生的平行于血管壁的摩擦力產生的剪切應力敏感。事實上，已經確定來自 EC 和血流之間的相互影響的信號是血管穩(wěn)態(tài)的重要決定因素。
細胞膜又稱質膜（plasmalemma），由位于磷脂中包含膽固醇的磷脂雙分子層組成，在各種環(huán)境中維持細胞膜的流動性，并含有膜蛋白。EC 質膜對剪切應力的直接反應是迅速降低脂質相序和膽固醇含量并增加流動性，這可能與剪切應力傳感和反應機制有關。膜物理特性的這些變化對應于機械轉導，激活每種力所特有的膜受體。磷脂雙分子層的這些變化可以使完整的膜蛋白如 GPCRs 形成活性構象。
有研究檢測流體剪切應力引起的 GPCRs 構象動力學，發(fā)現在生理剪切應力值（≈15 dynes/cm2）下，所有發(fā)生構象變化的 GPCRs 的變化程度均達到飽和，并證明剪切應力介導的 GPCR 配體非依賴性構象改變是由 EC 中質膜張力和膜流動性增強引起的。值得注意的是，ECs 的自分泌激活途徑并不參與剪切應力介導的 GPCRs（緩激肽 B2受體，B2R）中構象變化。
GPCRs 可以與細胞骨架相互作用，有效地感知和傳遞張力。細胞的機械行為是由不同的細胞骨架絲和細胞外粘附之間的相互作用決定的。此外，剪切應力會引起機械敏感性 GPCRs 的顯著構象改變，這可能導致 helix 8 的延長和隨后的G 蛋白激活，從而誘導信號轉導。G 蛋白在流動剪切應力開始后的一秒內被激活。
有研究證明剪切應力（0-30 dynes/cm2）可以以劑量依賴的方式激活 G 蛋白，并且磷脂雙分子層介導剪切應力在蛋白受體缺失的情況下激活膜結合 G 蛋白的能力。這種反應受磷脂雙分子層的物理特性調節(jié)。
GPCR 介導的剪切應力促進血管舒張的機制
G 蛋白偶聯受體 68（GPR68）
GPR68 也稱為卵巢癌 G 蛋白偶聯受體1（OGR1）。剪切應力和低 pH 值都可以激活 GPR68。GPR68 在 pH 6.8 時完全激活，但在 pH 7.8 時無活性。在受體水平上，GPR68 通過連接物理和化學刺激，可以激發(fā)細胞動態(tài)響應其微環(huán)境中的機械力和 pH 變化。此外，研究表明 GPR68 的剪切應力感應效應是小直徑動脈所獨有的。
1-磷酸鞘氨醇受體1（S1PR 1）
S1PR 1是 GPCRs 的 S1P 家族的原型。S1PR 1 負責血管舒張，而 S1PR 2 和 S1PR 3 已被證明在 S1Ps 介導的血管收縮中起關鍵作用。血流剪切應力和循環(huán) S1Ps 都可以激活內皮細胞 S1PR 1 以在發(fā)育過程中穩(wěn)定血管和擴張血管。此外，S1PR 1 可以充當機械傳感器。體外實驗表明，層流剪切應力可以抑制 S1P 降解并刺激 EC 中的 S1P 釋放，從而導致血管舒張。此外，S1PR 1 可以以配體無關的方式被激活，以響應層流剪切應力。因此，S1PR 1 是 ECs 中生物力學信號的關鍵信號成分。
組胺 H1 受體（H1R）
組胺 H1受體（H1R）是一種 GPCR，參與由各種過敏原引起的 I 型超敏性過敏反應。H1R 在全身各組織中均有表達，在 ECs 中高度表達，其表達水平高于平滑肌細胞。在生理水平上，H1R 被確定為 ECs 中流體剪切應力的傳感器，導致流動引起的血管舒張。介導血管舒張的 H1Rs 分布于整個阻力血管（小動脈）。H1R 作為一種內皮機械傳感器，負責血管的自動調節(jié)，類似于 GPR68 。
緩激肽 B2 受體（B2Rs）
緩激肽是一種有效的血管擴張劑，可能與組胺一起在炎癥和腫脹中發(fā)揮作用，可放松小動脈平滑肌，導致血管舒張和血流量增加。緩激肽主要通過兩種受體亞型起作用：緩激肽 B1 受體（B1Rs）和緩激肽 B2受體（B2Rs）。B2Rs 在血管內皮細胞中含量豐富，并存在于平滑肌小動脈中。B2Rs 被認為是內皮細胞的機械傳感器，介導血管的生理和病理功能。流體剪切應力可以通過 GPCRs 的構象動力學激活 ECs 上的 B2Rs 。這反過來又刺激 Gα q/11敏感性 PLC 以促進磷酸肌醇水解并增加細胞內 Ca2+ 濃度，最終通過 Ca2+ 介導機制導致 eNOS 和 NO 的產生。
總之，目前越來越多的證據表明，GPCRs 是主要的機械傳感器，在剪切應力信號轉導、血管生理功能和血管張力的調節(jié)中起關鍵作用。在 GPCR 家族中，已提出 GPR68、H1R、S1PR 1和 B2R 是調節(jié)血管舒張的流體剪切應力的內皮傳感器。
參考文獻：Hu Y, Chen M, Wang M, Li X. Flow-mediated vasodilation through mechanosensitive G protein-coupled receptors in endothelial cells. Trends Cardiovasc Med. 2022 Feb;32(2):61-70. doi: 10.1016/j.tcm.2020.12.010. Epub 2021 Jan 3. PMID: 33406458.
文章來源：http://www.naturethink.com/?news/214.html
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