• 設(shè)計(jì)符合性沒(méi)有系統(tǒng)性審核！
• 設(shè)備到場(chǎng)了確認(rèn)活動(dòng)才開(kāi)始計(jì)劃！
• URS → 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 → 確認(rèn)無(wú)法追溯！
• 沒(méi)有良好的GEP無(wú)法引用FAT/SAT測(cè)試！
• 驗(yàn)證活動(dòng)細(xì)節(jié)描述缺乏，執(zhí)行不了！
• 混淆測(cè)試與確認(rèn)，導(dǎo)致更高的成本！

回想這些“新建廠房雷區(qū)“是不是心有余悸？
 
今天，德恩整理了8條關(guān)于新建工廠的常見(jiàn)問(wèn)答知識(shí)，希望對(duì)小伙伴們?cè)谛陆ü�廠需求方面有所幫助！
 
Q1：我司準(zhǔn)備新建一個(gè)制藥工廠，目標(biāo)是中美雙報(bào)。請(qǐng)問(wèn)GMP的相關(guān)工作在什么時(shí)間介入是及時(shí)且有效的，以便不會(huì)影響后續(xù)市場(chǎng)？
德恩A：小編的一句話建議當(dāng)然是越早越好！如需要第三方協(xié)助盡量在廠房設(shè)計(jì)階段的前期就確認(rèn)好合作服務(wù)商。
我們都知道GMP的核心就是防止藥品生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染。因此，在廠房設(shè)計(jì)方面需要綜合考量很多因素，包含從廠址選擇和廠區(qū)總體布局，以及生產(chǎn)區(qū)、包裝區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、輔助區(qū)、人流和物流等區(qū)域，通過(guò)質(zhì)量法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)和技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，設(shè)計(jì)和實(shí)施GMP相關(guān)規(guī)范條款^【1-2】。
舉例美國(guó)FDA在廠房設(shè)計(jì)和建造以及無(wú)菌廠房設(shè)計(jì)安排方面，就有規(guī)定：

1. 美國(guó)FDA CFR 211 Subpart C-Buildings and Facilities 中Sec.211.42 design and construction features寫明^【3】：

• 任何用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存的廠房或建筑物，大小適宜，結(jié)構(gòu)與位置使其易于清潔、保養(yǎng)且適合操作。
• 廠房或建筑物有足夠空間來(lái)有條理地安裝設(shè)備和放置材料，避免不同類的成份、藥品容器、密封件、標(biāo)簽、中間體或藥品等相互混放，防止污染。通過(guò)廠房的上述物料其流向在設(shè)計(jì)時(shí)要防止污染。

1. 美國(guó)FDA Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing IV. BUILDINGS AND FACILITIES中E. Design部分中對(duì)于無(wú)菌廠房的設(shè)計(jì)安排。摘取幾點(diǎn)內(nèi)容： 設(shè)計(jì)無(wú)菌操作過(guò)程是為了減少無(wú)菌藥品在生產(chǎn)操作過(guò)程中暴露受污染的危險(xiǎn)。減少無(wú)菌成分的暴露時(shí)間，提供最大可能的環(huán)境控制，優(yōu)化生產(chǎn)流程，設(shè)計(jì)設(shè)備以防止低質(zhì)量的空氣進(jìn)入100級(jí)（ISO 5）的潔凈區(qū)，這些過(guò)程對(duì)獲得高無(wú)菌保證非常關(guān)鍵^【4】。另外，應(yīng)當(dāng)優(yōu)化人員和物料流程以減少不必要的活動(dòng)，防止增加對(duì)暴露產(chǎn)品，容器或周圍環(huán)境的潛在污染的可能。同時(shí)，也要求進(jìn)入傳統(tǒng)潔凈室或隔離箱等關(guān)鍵區(qū)域的次數(shù)要減少^【4】。

而中國(guó)、歐盟和WHO的GMP也對(duì)于廠房設(shè)計(jì)也做了具體要求，具體可參考中國(guó)2010版GMP第四章-廠房與設(shè)施內(nèi)容以及廠房設(shè)備GMP實(shí)施指南-廠房設(shè)計(jì)章節(jié)^【1-2】；歐盟可參考?xì)W盟GMP第三章-廠房與設(shè)備內(nèi)容^【5】；WHO GMP 12章廠房設(shè)施（Premises）也對(duì)廠房設(shè)計(jì)原則、一般性法規(guī)規(guī)、輔助區(qū)域、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、稱量區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)做了規(guī)定^【6】。具體請(qǐng)查詢文章內(nèi)容！
 
Q2：既然新建工廠在設(shè)計(jì)階段需要綜合考量，已力求達(dá)到最佳組合效果；那么，在設(shè)計(jì)審核中，需要注意哪些關(guān)鍵點(diǎn)？
德恩A：設(shè)計(jì)審核要點(diǎn)是針對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)、廠區(qū)位置、生產(chǎn)區(qū)布局、公用系統(tǒng)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)及其他輔助功能區(qū)等規(guī)劃進(jìn)行審核。如何將產(chǎn)品和法規(guī)的要求轉(zhuǎn)化到工廠設(shè)計(jì)中，需要通過(guò)結(jié)合產(chǎn)品的性質(zhì)、工藝路線、關(guān)鍵控制要求、生產(chǎn)方式、產(chǎn)能規(guī)劃、法規(guī)要求等多方面的信息，系統(tǒng)的進(jìn)行挑戰(zhàn)和討論，全面植入到工廠的設(shè)計(jì)中。
設(shè)計(jì)審核服務(wù)限于GMP符合性的審核，以及重點(diǎn)在GMP相關(guān)的區(qū)域和系統(tǒng)，非GMP相關(guān)的區(qū)域和系統(tǒng)只有在可能對(duì)GMP區(qū)域造成影響時(shí)，增加相關(guān)的影響性審核，例如，評(píng)估人流時(shí)，辦公室位置的影響。
在設(shè)計(jì)審核過(guò)程中，德恩的相關(guān)審核流程如下（但不局限于）：
•     文件及項(xiàng)目信息
•     首次審核關(guān)鍵文件
•     撰寫報(bào)告
•     客戶和專家答疑
•     圖紙更新后的二次復(fù)核
•     如有，進(jìn)一步的更新版圖紙審核及討論
•     圖紙確認(rèn)后的最終報(bào)告
其中，項(xiàng)目基本信息用于理解項(xiàng)目，包含：項(xiàng)目介紹、計(jì)劃市場(chǎng)、產(chǎn)品信息、工藝流程，工藝描述，物料平衡等
審核的關(guān)鍵文件如下（但不局限于）：

• 基本圖紙審核：工廠布局、樓層布局、設(shè)備布局圖、潔凈區(qū)域劃分圖、工藝路線和人流物流圖、儲(chǔ)存區(qū)、壓差分布圖、質(zhì)量控制區(qū)等；
• 暖通空調(diào)系統(tǒng)：空調(diào)P&ID圖、送風(fēng)平面圖、排風(fēng)及回風(fēng)平面布局圖等；
• 管道系統(tǒng)：公用系統(tǒng)的分配系統(tǒng)P&ID圖紙，工藝排水及地漏等；

……
 
Q3：新建工廠過(guò)程中如何進(jìn)行施工指導(dǎo)及技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)？
德恩A：施工階段設(shè)計(jì)的設(shè)施設(shè)備如生產(chǎn)設(shè)備、空調(diào)系統(tǒng)、純化水及注射用水、特殊氣體及壓縮空氣等的安裝和調(diào)試過(guò)程的良好GEP管理可有效促進(jìn)驗(yàn)證確認(rèn)的實(shí)施。我們建議確定設(shè)備及設(shè)施的驗(yàn)證策略，并根據(jù)施工進(jìn)度建立涵蓋GMP活動(dòng)的全面計(jì)劃，對(duì)施工過(guò)程進(jìn)行規(guī)劃。針對(duì)在施工過(guò)程中的GMP關(guān)鍵控制點(diǎn)，技術(shù)專家可以現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行審核和指導(dǎo)。
對(duì)于需要進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移的，應(yīng)提早制定轉(zhuǎn)移策略，并收集整理及分析：

• 物料與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
• 物料產(chǎn)品檢驗(yàn)方法
• 物料、產(chǎn)品分析方法及驗(yàn)證包
• 對(duì)匹配進(jìn)行檢查，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估
• 對(duì)工藝轉(zhuǎn)移資料包符合性及完整性審核
• 生產(chǎn)及工藝轉(zhuǎn)移過(guò)程的合規(guī)性等

 
Q4：文件體系幾百個(gè)，人員少且緊張，如何快速有效的對(duì)文件體系進(jìn)行搭建？
德恩A： “一把抓，無(wú)頭緒，人員未全部到位，我快要凌亂了…”。為了規(guī)避此種情況的發(fā)生，小編準(zhǔn)備了2張關(guān)于“如何建立一個(gè)制藥設(shè)施-GEP&GMP“基本流程圖以及文件整合過(guò)程中的優(yōu)先順序圖及工作整合圖，希望對(duì)您的文件準(zhǔn)備工作有所幫助！


圖1：新建藥廠基本流程圖


圖2： 新建工廠-文件整合優(yōu)先順序
 
這里，小編建議您參考上述流程圖，將文件劃分不同的優(yōu)先等級(jí)，一般劃分為若干個(gè)階段來(lái)完成。第一階段優(yōu)先建立（較緊急）如：組織架構(gòu)、文件管理、驗(yàn)證確認(rèn)管理等；第二階段根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)度安排次要緊急的文件，以此類推。
 
Q5：智能化是我司的特色之一，如何做好計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)性以彰顯我司特色？
德恩A：整個(gè)完整的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證過(guò)程，是遵循系統(tǒng)整個(gè)生命周期全過(guò)程的，涵蓋從概念、項(xiàng)目、運(yùn)行到退役。德恩計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)性包含：系統(tǒng)體系搭建、系統(tǒng)驗(yàn)證、軟件驗(yàn)證、基礎(chǔ)設(shè)施平臺(tái)確認(rèn)。詳細(xì)可以參考以往德恩微信公眾號(hào)發(fā)布有關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)文章。
 
Q6：如何進(jìn)行設(shè)備設(shè)施以及工藝/清潔確認(rèn)驗(yàn)證？
德恩A：一個(gè)高效的驗(yàn)證確認(rèn)理念，能夠幫助企業(yè)在符合性的基礎(chǔ)上節(jié)省更多的時(shí)間和資源，確保項(xiàng)目的有序推進(jìn)。

1. 設(shè)施設(shè)施

首先需要根據(jù)目標(biāo)市場(chǎng)的法規(guī)要求對(duì)設(shè)施設(shè)備實(shí)施驗(yàn)證確認(rèn)以確保滿足工藝要求。主要內(nèi)容及工作步驟：
設(shè)備確認(rèn)驗(yàn)證：①依據(jù)設(shè)備清單，進(jìn)行分析哪些是需要進(jìn)行驗(yàn)證的設(shè)備清單目錄，哪些是不需要驗(yàn)證確認(rèn)的設(shè)備（需要校驗(yàn)的，請(qǐng)送有資質(zhì)的校驗(yàn)公司實(shí)施）。②對(duì)需要驗(yàn)證確認(rèn)的設(shè)備進(jìn)行分類。如標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備（如安全柜、冰箱、發(fā)酵罐等），采用簡(jiǎn)化的驗(yàn)證確認(rèn)策略（如URS及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估合并，DQ/IQ/OQ/PQ（如有）合并編寫；③若為定制化或復(fù)制的設(shè)備（如空調(diào)系統(tǒng)、潔凈室、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)等）將采用相應(yīng)的驗(yàn)證確認(rèn)策略，如獨(dú)立的URS和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等。

圖3：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
 

1. 工藝驗(yàn)證

GMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求貫穿于工藝的整個(gè)生命周期。對(duì)于藥品包含新公司的初次驗(yàn)證、工藝變更后的驗(yàn)證、現(xiàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)移及持續(xù)的工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證需要證明是否所有的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)（被認(rèn)為可以確保驗(yàn)證狀態(tài)和產(chǎn)品質(zhì)量的重要項(xiàng)目）能夠與工藝持續(xù)相符。明確關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和相關(guān)的可接受標(biāo)準(zhǔn)^【7】。特別應(yīng)注意新的驗(yàn)證理念的見(jiàn)圖示：

圖4 新的驗(yàn)證理念
 

1. 清潔驗(yàn)證 

 首先，清潔驗(yàn)證具體法規(guī)要求可參考中國(guó)GMP附錄-確認(rèn)與驗(yàn)證^【8】以及歐盟GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄內(nèi)容^【7】。
其次，清潔驗(yàn)證評(píng)估是清潔驗(yàn)證中較難的一個(gè)環(huán)節(jié)，只要完成清潔評(píng)估報(bào)告，清潔驗(yàn)證方案的編寫就顯得比較容易。為了清潔驗(yàn)證評(píng)估的編寫更清晰和更有邏輯，德恩概括了清潔驗(yàn)證評(píng)估報(bào)告內(nèi)容如下圖：

圖5 清潔驗(yàn)證評(píng)估報(bào)告內(nèi)容
 
Q7：整個(gè)過(guò)程，都需要哪些人員或者部門參與？
德恩A: 我們建議配備關(guān)鍵對(duì)接人，同時(shí)至少需要包括工程、質(zhì)量及驗(yàn)證人員參與。其余的工作可交付德恩來(lái)協(xié)助支持。
 
Q8：德恩作為專業(yè)的GMP咨詢服務(wù)商，在新建工廠項(xiàng)目上，可以提供哪些服務(wù)以及成功案例？
德恩A：德恩可以提供新建工廠的全生命周期GMP咨詢和執(zhí)行服務(wù)，根據(jù)項(xiàng)目的推進(jìn)可分為項(xiàng)目前期、中期和后期，具體包含：

• 前期階段：GMP項(xiàng)目管理、項(xiàng)目URS編寫及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)計(jì)審核、VMP編寫等
• 中期階段：各系統(tǒng)的URS、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、FAT/SAT的整合、供應(yīng)商評(píng)估和篩選、設(shè)備及公用系統(tǒng)的確認(rèn)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證、質(zhì)量體系等工作的審核、編寫、執(zhí)行或協(xié)助
• 后期階段：驗(yàn)證類工作如工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證等方案編寫或?qū)徍耍�生產(chǎn)許可證事項(xiàng)申報(bào)支持、質(zhì)量體系運(yùn)行服務(wù)如培訓(xùn)、內(nèi)審、批記錄審核、體系執(zhí)行工作、官方檢查陪同等。

 
表一：德恩戰(zhàn)略長(zhǎng)期合作成功案例（選取部分）

地區(qū)	新建工廠生產(chǎn)產(chǎn)品類型	法規(guī)符合性要求
成都	生物產(chǎn)品注射劑廠房	中國(guó)GMP符合性
蘇州	藥品內(nèi)包材工廠	中、美、歐GMP符合性
蘇州	生物單抗藥物工廠	中、美、歐GMP符合性
蘇州	口服固體制劑工廠	中、美、歐GMP符合性
北京	生物單抗藥物	中、美、歐GMP符合性
上海	口服固體制劑（OEB3）	中、美、歐GMP符合性
上海	藥用輔料工廠	中、美、歐GMP符合性
廣州	新API （OEB 4）	中、美、歐GMP符合性
廣州	生物產(chǎn)品注射劑廠房（活菌）	中、美、歐GMP符合性

 
最后希望大家都能順利圓滿的完成一個(gè)新建工廠的各項(xiàng)工作，成功通過(guò)檢查產(chǎn)品上市，但是要記住喲：
 

圖6 新建工廠核心概念
 
參考資料：
【1】中國(guó)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）及相關(guān)附錄. 
【2】中國(guó)2010版廠房設(shè)備GMP實(shí)施指南. 
【3】US Food and Drugs Chapter I-Food Drug Administration Department of Health and Human Services Subchapter C-Drugs: General Part 211 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals.
【4】Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing IV. BUILDINGS AND FACILITIES. FDA. September 2004. Pharmaceutical CGMPs.
【5】EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part1 Chapter3: Premises and Equipment. 
【6】WHO Good Manufacturing Practice for Medicinal Products：main principles Annex2.
【7】EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 15: Qualification and Validation.
【8】《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和確認(rèn)與驗(yàn)證附錄公告（2015年第54號(hào)）.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.2015.5.26.
【9】Good Manufacturing Practice-Medicinal Products for Human and Veterinary Use: Annex 11: Computerised Systems. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4.
 
END
 

德恩2002年成立于德國(guó)，在瑞士、中國(guó)廣州、中國(guó)蘇州均有分公司和辦事處，服務(wù)涵蓋制藥、生物技術(shù)、原料藥、醫(yī)療器械等，從新建廠房的設(shè)計(jì)階段到取得官方GMP檢查，提供全生命周期的GMP咨詢和執(zhí)行服務(wù)。 

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