賽業(yè)生物《每周一鼠》欄目，每周更新，為大家講解一個小鼠模型的故事，希望對大家了解不同的疾病小鼠模型有所幫助。今天和大家見面的是Il17a基因敲除小鼠。

背景介紹
IL17A（白細胞介素17A；也稱為CTLA8）是IL-17受體家族的成員，由該基因編碼的蛋白質是由活化的T細胞產生的促炎細胞因子。IL-17A介導的下游途徑誘導炎癥分子、趨化因子、抗微生物肽和重塑蛋白的產生。編碼的蛋白質對宿主防御、細胞運輸、免疫調節(jié)和組織修復產生重要影響，在誘導先天免疫防御中起關鍵作用。這種細胞因子刺激非造血細胞并促進趨化因子的產生，從而將髓樣細胞募集到炎癥部位。該細胞因子還調節(jié)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶的活性，可以刺激IL6和環(huán)氧合酶2（PTGS2/COX-2）的表達，并增強一氧化氮（NO）的產生。
 

圖1. IL-17A 和 IL-17F 介導的免疫
 

IL-17A在各種傳染病、炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥中起著關鍵作用。高水平的這種細胞因子與幾種慢性炎癥性疾病相關，包括類風濕性關節(jié)炎，牛皮癬和多發(fā)性硬化癥。Th17細胞和IL-17也與克羅恩�。–D）和潰瘍性結腸炎（UC）有關，這是兩種主要形式的炎癥性腸�。↖BD）。嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的肺損傷在很大程度上是細胞因子（例如IL17A）加強的炎癥反應的結果。

Il17a基因敲除小鼠表型
在宿主防御中，IL-17A已被證明對抵抗細胞外細菌和真菌引起的感染發(fā)揮著重要的作用。但是，IL-17A似乎通過促進嗜中性粒細胞炎癥而對諸如流感的病毒感染有害。在實驗性肺炎模型中，IL-17A或IL-17RA敲除小鼠對各種革蘭氏陰性細菌（如肺炎克雷伯菌）和肺炎支原體的敏感性增加。相反，數(shù)據表明IL-23和IL-17A不需要用于抵抗細胞內細菌結核分枝桿菌的初次感染。IL-17RA基因敲除小鼠和IL-23p19基因敲除小鼠均清除了結核分枝桿菌的原發(fā)感染。但是，需要IL-17A來保護免受不同細胞內細菌弗朗西斯菌的原發(fā)感染。
 

圖2. 感染流感后野生型小鼠和IL-17RA敲除小鼠肺組織勻漿中炎性細胞因子水平的差異。

使用IL-17RA基因敲除小鼠和IL-17A基因敲除小鼠與鼠適應流感病毒株（PR8）以及2009年流感大流行H1N1毒株進行小鼠模型研究，結果都表明IL-17A在介導急性肺損傷中起不利作用。

在腫瘤發(fā)生中，IL-17A可以募集髓樣來源抑制性細胞（MDSC）以減弱抗腫瘤免疫。IL-17A還可以通過誘導IL-6來增強體內腫瘤的生長，IL-6進而激活致癌轉錄因子信號轉導和STAT3，并上調腫瘤的生存和促血管生成基因。IL-17A敲除小鼠對轉移性肺部黑色素瘤更敏感，這表明IL-17A可能會促進細胞毒性T細胞產生有效抗腫瘤細胞因子IFN-γ。確實，來自卵巢癌的數(shù)據表明Th17細胞與NK細胞介導的免疫力和抗腫瘤CD8反應呈正相關。

IL-17A在炎癥、自身免疫性疾病和宿主防御等方面具有重要的作用，逐漸成為醫(yī)學及免疫學研究的熱點。IL-17A開啟了治療自身免疫疾病的新時代，secukinumab上市后銷售額迅速攀升，證實了這一靶點的成功。隨著自身免疫疾病市場藥物需求的增長，IL-17類抑制劑藥物備受藥學、免疫學等領域的期待，全球多家藥企紛紛布局，相關藥物研發(fā)陸續(xù)進入臨床試驗階段。

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